蔡迺绳 教授 复旦大学附属中山医院心内科
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联合用药——势在必行据
合理搭档——造福患者
随着高血压疾病研究的不断深入，高血压的药物治疗也有了很大的进步。但仍存在一些问题。首先是全球性高血压药物治疗的控制率不高，其中最重要的原因之一是单药治疗的降压作用有限，面对这种局面，药物联合治疗已成为当前高血压治疗的重要趋势，并且通过大量循证医学证据得以不断提升其地位。但怎样合理地选择药物组合和联用方案也越来越多地摆在临床工作者的面前……。
单药治疗——难挑大梁
高血压是最常见的心血管疾病，影响着全球10亿人的健康，现已经成为全球范围内的重大公共卫生问题。Framingham心脏研究的最新资料表明，年龄55岁而血压正常的个体中，今后发生高血压的危险性高达90%。血压越高，发生心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和肾脏疾病的可能性就越大。年龄40~70岁的个体，血压从115/75mmHg到185/115mmHg，收缩压每上升20mmHg或舒张压每增加10mmHg心血管事件的发生就增加1倍。虽然高血压及其相关的心脑血管疾病已得到足够的重视，但高血压的控制率仍非理想。即使在经济发达的美国，也只有21%的高血压患者将血压降至140/90mmHg以下。而在我国，降压治疗的达标率更低，2004年国务院公布的“中国居民营养和健康调查报告”中国现有18岁及以上的高血压患者1.6亿人，但高血压的人群知晓率却仅为30.2%；有24.7%的患者正在接受治疗，却仅有6.1%患者的血压得到了有效的控制。 近年来高血压治疗的药物研究已取得不小的进展。各种新药、大型临床试验不断尝试，然而在降压药物日新月异的同时，我们却不得不仍然面对单药低控制率的问题：就轻中度的高血压患者而言，一种药物也只能使部分患者血压达标（在ALLHAT这个大规模抗高血压临床研究中，ACE抑制剂、CCB和利尿剂治疗组的血压控制率分别仅为51%、55%和58%，而其他研究单药的达标率更低）。增加药物的剂量虽然可以提高降压疗效，但却可能出现更多的不良反应，这样患者的依从性反而降低，因此单药治疗存在很大的局限性。
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联合用药——势在必行
在这种背景下，越来越多的临床治疗和重要的临床试验应用了联合用药的策略。著名的HOT研究，共纳入6264名高血压患者，基线平均血压为161/98mmHg，通过强化治疗（联合用药或单药治疗）后，患者的血压降低至142/83mmHg，而随访结束时绝大部分患者采用了联合治疗（试验初期有59%的患者进行单药治疗，而试验结束时只有32%的患者维持了单药治疗），41%的患者接受非洛地平与ACE抑制剂联合的治疗，28%的患者接受非洛地平与b受体阻滞剂联合的治疗。在2004年提前终止的ASCOT研究也得出了同样的结论，这项研究本意是评价氨氯地平必要时联合培哚普利能否较以阿替洛尔为基础必要时联合噻嗪类利尿剂的治疗提供更多的心脏保护作用，他们除了发现氨氯地平为初始用药的患者在降压方面优于阿替洛尔以外，还发现大多数患者通常需要1种以上的抗高血压药治疗（经过5.5年的随访，两组平均使用的抗高血压药物种类分别为2.2和2.3，最终需联合用药者在氨氯地平组和阿替洛尔组分别为85%和91%）。另一项在我国进行的 FEVER研究发现，联合用药组与单一用药组相比，不仅使血压进一步降低，而且主要终点致死及非致死性脑卒中降低了28%;而且联合治疗组较单药组使心血管事件发生率降低28%，总的心血管事件发生率降低28%，总的心脏事件发生率降低34%，全因死亡率降低30%，心血管病死亡率降低32%，心衰的发生率降低24%。此研究证实血压降得低一些更有利于减少心血管事件的发生。
Critchley进行一项随机化、对照双盲试验，研究比较了氯沙坦加小剂量利尿剂的固定复方制剂与卡托普利加利尿剂在高血压患者中的疗效和安全性，不仅证实了联合治疗的强效降压作用而且也证实了联合治疗的安全性。研究中氯沙坦加利尿剂组治疗1周收缩压就降低了16mmHg，研究12周时收缩压和舒张压分别降低了21.5mmHg和12.6mmHg，让人们看到了联合治疗对血压控制的强效作用， 上述研究提示我们可以明显提高高血压患者的血压控制率，但大多需使用2种或2种以上的抗高血压药物。联合治疗已成为重要的高血压治疗手段。在没有特效高血压治疗药物的情况下，联合治疗是血压获得理想控制的捷径。基于多项临床研究及荟萃分析， JNC 7建议：多数高血压患者需2种或以上的抗高血压药物干预达到目标血压；当足量的单药治疗不能使血压达标时，须加用另1种降压药物。当血压超过目标值20/10mmHg时，初始治疗应考虑同时使用2种药物，可搭配分开的制剂，也可使用固定配方剂型的降压药物。也就是说，当患者血压达到160/100mmHg（糖尿病和慢性肾病患者达150/90 mmHg，他们的目标血压是130/80mmHg）时，患者就需要接受联合用药。
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合理搭档——造福患者
联合用药的首要目的在于使血压的更容易控制。联合用药可以消除由于个体遗传差异引起的异质性，起到干预各种高血压维持机制的协同作用；同时联合用药还降低单一药物的剂量，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，并减轻单一药物各自引起的不良反应，从而尽量发挥药物的有益作用以达到更理想的治疗水平。然而，联合治疗不是简单的把几种降压药物放在一起，而是要针对不同个体，不同高血压类型制出不同的联合制剂来满足临床需要，理想的联合药物治疗应符合下列要求：1）两种药物作用机制不同，药物间的治疗作用应有协同或至少相加作用；2）两种药物联用后的降压效果应优于任一单独成分；3）联用后不良反应减少，或至少不重叠或相加；4）联用药物需服用方便，每日一次，疗效最好维持24小时以上，从而提高患者依从性（这在JNC 7中尤其强调）；5）联用后应该有更好的器官保护作用；6）联用后效价比提高。固定剂型的复方制剂作为联合用药方案的一种，不但可以显著提高降压的效率，更给患者提供了很好依从性和效价比，从而掀起了高血压药物治疗的一个新的浪潮。
高血压药物种类多，可联合应用的选择也多，按照上述的原则ARB和利尿剂的联合是最合理的搭配之一，原因是利尿剂可以减少血浆容量，并造成体内钠负平衡，从而外周阻力下降，血压降低；但是血浆容量降低会激活RAS系统，并导致的血管收缩和醛固酮分泌增加，部分抵消利尿剂的降压作用，然而ARB恰恰可以阻断RAS系统，二者联用使降压作用进一步增强。同时，RAS系统阻滞剂还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的低血钾；因此ARB和利尿剂合用可对高血压RAS机制与容量机制进行双重阻断，既加强了降压作用又减少不良反应，而ARB对靶器官的全面保护、对糖及其他代谢问题的改善这一独特优势，使ARB＋利尿剂的组合在降压治疗的混乱局面中做为一支新秀脱颖而出。
联合用药的降压疗效和安全性都是该考虑的问题。早在10多年前Oparil等就开始对氯沙坦等药物的降压效果进行了研究，他们进行了一项多中心、双盲、前瞻性、随机化平行对照的研究，目的在于对比氯沙坦50mg加氢氯噻嗪剂量递增方案与氨氯地平加量加氢氯噻嗪方案治疗轻中度高血压患者的疗效、患者的耐受性和生活质量，研究包括4周安慰剂导入期和12周活性治疗期，两组用药情况为：氯沙坦组初始为氯沙坦50mg，必要时加用氢氯噻嗪12.5mg，如需要可加至25mg，而另一组为氨氯地平5mg，可加量至10mg，必要时加用氢氯噻嗪25mg。结果发现两组的降压作用并无统计学意义，在治疗的4周、8周和12周时，氯沙坦组的坐位舒