导航：高剂量阿托伐他汀的临床获益，水落石出
80mg阿托伐他汀最新安全性分析，安全无虑
我们都需要勇气，来面对……
2004年《Circulation》杂志7月刊上发表了更新的美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗小组III（ATP III）胆固醇控制指南，以此为转折点，人们关注的重心也从“LDL胆固醇达标为首要目标”转为“LDL胆固醇降得更低一些获益更多”，并提出了“极高危患者可选择LDL胆固醇降至70mg/dL以下”。但在ATP III补充报告公布时，强化降脂进一步获益的证据主要来自PROVE IT研究，临床医生关心的第一个问题是“强化降脂，证据是否足够？”。“选择什么样的他汀剂量才能达到强化降脂？“是临床医生关心的第二个问题，“高剂量的他汀类药物的安全性如何？”是临床医生担忧的第三个问题。近几年的临床试验都表明，阿托伐他汀是进行早期强化降脂治疗理想的选择，以下就将以阿托伐他汀为例，一一阐释上述疑问。
高剂量阿托伐他汀的临床获益，水落石出
TNT（治疗新目标）研究揭示稳定型冠心病患者强化他汀治疗比标准治疗进一步获益： TNT研究入选了10 001名明确诊断的冠心病患者，在14 个国家的250 个中心进行。比较10mg阿托伐他汀和80mg阿托伐他汀把LDL-C降至目前指南的目标值100mg/dL与更低目标75mg/dL对主要终点的影响。主要终点包括主要冠脉事件和脑卒中。TNT研究中高剂量组与常规剂量组LDL-C分别降至77mg/dl和101mg/dl，主要心血管事件进一步降低22%（P<0.001），致死和非致死性脑卒中降低25%(P=0.02)。TNT研究证实，对于稳定型冠心病，将LDL-C降至1.8mmol/L(70mg/dl)左右的更低目标可进一步获益。再次证实LDL-C降得更低一些，临床获益更大。
IDEAL研究进一步证实：IDEAL Cholesterol， Lower is Better! 2005年11月15日在AHA年会上公布了IDEAL（强化降脂进一步减少临床终点试验）研究结果：这是在斯堪的纳维亚和荷兰进行的一项前瞻性、随机、多中心、开放、盲终点研究，旨在验证对既往有心梗病史患者，强化降低LDL-C的治疗能否较常规降脂治疗进一步降低心血管疾病风险。该研究入选8888例既往有急性心梗病史的患者，随机接受阿托伐他汀80mg/d的强化降脂或辛伐他汀20mg/d（可增至40mg/d）的常规降脂治疗。主要终点为：主要冠脉事件，包括冠脉原因死亡、非致死性急性心梗或复苏成功的心脏骤停。经过平均4.8年的治疗，阿托伐他汀组平均LDL-C水平为81mg/dl，辛伐他汀组为104mg/dl，主要冠心病事件在两组的发生率分别为9.3%和10.4%，危险比为0.89，95%可信区间0.78~1.01（P=0.07），非致死性急性心梗在阿托伐他汀组发生率为6.0%，显著低于辛伐他汀组的7.2%（P=0.02），主要心脑血管事件（主要冠心病事件＋卒中）在两组中分别发生533例和608例，阿托伐他汀组显著低于辛伐他汀组（P=0.02），总冠心病事件（主要冠心病事件＋冠脉血运重建＋不稳定心绞痛住院）在阿托伐他汀组发生898例，远远低于辛伐他汀组的1059例（P<0.01）。非心源性死亡的发生率两组分别为3.2%和3.5%（P=0.47），总死亡率分别为8.2%和8.4%（P=0.81）。IDEAL研究的结论是：具有心梗病史的高危患者可以从强化降脂治疗中显著获益，且不会使发生非心源性死亡及严重不良反应的风险升高。但是，由于该研究的主要终点－主要冠脉事件在两组之间未达统计学差异（P=0.07），因此有学者对阿托伐他汀80mg/d强化降脂治疗的疗效提出了质疑。从这样一个简单的数字能否全盘否定阿托伐他汀80mg/d的疗效？在我们简单地说是或否之前，不妨先听听各位专家对于IDEAL研究结果的评价。
专家眼中的IDEAL研究 主要研究者Pederson教授指出，尽管研究的主要终点未达到显著性差异，IDEAL的结果与已发表的他汀试验，尤其强化降脂试验的综合结果完全一致，证明LDL-C降得更低、更好。所有的试验证据移向同一方向。在这一意义上，0.07的P值对研究的结果或总的信息并不具有重大的影响，如果我们孤立的看IDEAL，可能会产生困惑，但如把IDEAL置于其他大规模他汀的研究背景下，IDEAL提供了更为令人信服的证据。IDEAL的另一重要贡献是阿托伐他汀强化降脂组发生的非心血管死亡实际上少于常规的辛伐他汀降脂组，从而澄清了TNT中强化降脂组出现非心血管死亡增多的困惑，进一步证明强化降脂的安全性。肝酶增高大多为一过性，调整剂量，继续用药，多数患者可耐受（IDEAL：阿托伐他汀强化治疗临床获益超越4S的常规治疗） （近期强化他汀治疗研究主要终点的对比）。
2006年将出任ACC（美国心脏病学学会）主席，并访华出席长城会的REVERSAL（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering，强化降脂逆转动脉粥样硬化进展）研究的主要研究者Steven Nissen教授（Cleveland Clinic Foundation）完全赞同Pederson的观点，他强调：“必须把IDEAL的结果与其他的他汀试验综合分析和评价，医生要重视汇总的证据——进一步降胆固醇，更多获益。不是所有试验都显示统计学的显著差异，但进一步强化降脂是大势所趋。我的医疗实践，我也相信众多医生会遵循的实践，是对自己的患者讲明，只要在安全，不导致不良事件的前提下，我们将尽力把您的胆固醇降至我们可能降到的水平。”
PROVE-IT的主要研究者Christopher Cannon（哈佛大学Brigham and Women’s Hospital)在《JAMA》对IDEAL的意义作了充分肯定，他指出IDEAL对已有的总的他汀证据提供了重要的补充。广大医生应从IDEAL获取的信息是，现已有大量的证据支持强化降胆固醇减少心血管事件。治疗患有血管疾病的医生必需确实作到，使每一位患者得到适当的他汀治疗，使用适当的他汀剂量。
James de Lemos教授（University of Taxas Southwestern Medical Center， Dallas）指出，他不认为IDEAL是一个失败的试验。他同意Pederson的评价，与其他大剂量他汀强化降脂的试验，尤其包括阿托伐他汀80mg剂量的研究比较，IDEAL的结果显示大剂量他汀强化降脂治疗安全有效。 Roger Blumenthal教授（Johns Hopkins University Medical Center）也认为IDEAL的结果具有正面的积极意义。他强调，IDEAL给临床医生的信息是在稳定冠心病患者，LDL-C的目标应是≤80mg/d1。IDEAL中没有任何新奇的信息使我们改变他汀降胆固醇作用的主线，要点是把LDL-C降至足够低的水平，提供更大的效益。 NCEP ATP III的主要起草者 Scott Grundy在AHA大会的IDEAL结果报告后评论指出，心血管医学日益向使用越来越多的有效预防药物（阿司匹林、ACEI、b阻断剂）发展，冠心病患者的死亡率已大幅下降，在不同药物对比的临床试验中很难再看到总死亡率或心血管死亡率的显著下降，因此，选择较软的组分或复合终点，例如IDEAL中作为次要终点的所有冠心病事件（增加血管重建术、ACS住院）、主要心脑血管事件（增加脑卒中）或所有心血管事件（增加心力衰竭、外周动脉疾病）等作为主要终点可能是更合理的。 综合上述评论可以认为，IDEAL研究虽未达到预期结果，却仍不失为一项成功的试验。虽然试验的主要终点－主要冠脉事件在两组之间未达统计学差异，但比较其他各项指标包括主要冠脉事件、非致死性急性心梗、主要心血管事件、总冠心病事件、所有心血管事件等，可以发现两个治疗组之间均存在显著差异，正如多位专家所建议的，采取各全面、综合的观点来看待IDEAL，我们不难得出结论，阿托伐他汀80mg/d强化降脂确实使患者明显获得了更多的心血管益处。Cannon教授发表在《JAMA》杂志上的述评特别指出：“IDEAL Cholesterol， Lower is Better”，并认为“IDEAL、TNT和2005年发表的降胆固醇研究荟萃分析将进一步推动血脂指南的修订，把高危、极高危患者‘可选择’的目标改为‘正式的推荐’。”。
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