病例摘要
本文通过三个病例，阐述了直接肾素抑制剂阿利吉仑单用或与ACEI/ARB类药物合用显著降低尿白蛋白的独特肾脏保护作用。
病例资料
病例1：男，58岁，糖尿病，糖尿病肾病3期，既往有冠状动脉疾病史（冠状动脉搭桥术后，2003年），过敏性紫癜史（2001年）和胸腺切除术史。规律皮下注射胰岛素降糖治疗，并口服缬沙坦160 mg每日一次以及硫唑嘌呤，泼尼松等药物。四月前因血压及尿蛋白控制不理想加用直接肾素抑制剂（DRI）阿利吉仑300 mg每日一次顿服。实验室指标：血肌酐111 umol/L，尿白蛋白/肌酐（UACR）45.7 mg/g。经四个月的阿利吉仑加缬沙坦治疗后复查，血肌酐111 umol/L， UACR 13.9 mg/g，UACR较原先下降70%。收缩压从148 mmHg下降至140 mmHg。
病例2：女，42岁，非糖尿病慢性肾病，血压110/70 mmHg，ARB双倍剂量治疗3个月，UACR 81.4 mg/g，换用阿利吉仑150 mg每日一次治疗。三个月后，UACR 降低至13.5 mg/g，血压保持平稳。
病例3：女，42岁，非糖尿病慢性肾病，ACEI和ARB合用患者，血压120/100 mmHg，UACR 117 mg/g。因仍有微量白蛋白尿，换用ARB和阿利吉仑300mg每日一次合用治疗三个月后，UACR 75.5 mg/g，血压125/85 mmHg。
病例分析
肾素-血管紧张素系统（RAS）的过度激活与多种慢性心肾疾病的进展密切相关。阻断RAS已成为有效控制血压、保护心、肾靶器官损伤的关键治疗措施。近年来上市的直接肾素抑制剂（DRI）阿利吉仑是一种非肽类（可口服）新型RAS阻断药物，具有独特的RAS阻断机制。现有RAS抑制剂ACEI和ARB在阻断RAS的同时，均可激活反馈性补偿机制，引起肾素释放增加和血浆肾素活性（PRA）升高，削弱了其应有的益处。而现有常用的降压药物（包括ACEI、ARB、钙通道阻滞剂和利尿剂）都会反射性地引起PRA升高。阿利吉仑可以直接与RAS激活的源头——肾素的活性部位结合，阻断RAS激活的起始步骤，使得下游的效应分子Ang II等合成减少，并可独特地降低RAS活性的标志物PRA，研究表明，DRI与其他抗高血压药物联用时，可中和后者引起的PRA升高，从而更有效地降低血压，减少尿蛋白，延缓肾功能进行性减退。
蛋白尿是肾功能恶化的高危因素。上述的病例证明，阿利吉仑在伴高血压的2型糖尿病患者中具有肯定的降低尿蛋白的作用，UACR较原先下降70%；在非糖尿病性慢性肾脏疾病（CKD）中亦具有明显降低尿蛋白的作用，且血压得到更好控制。
正在进行的ASPIRE HIGHER研究计划是迄今为止最大规模的临床研究，预计纳入35 000名患者，包括14项子试验，将评估阿利吉仑在心肾保护作用方面的疗效。已完成的AVOID、AVOID-2等试验结果显示，阿利吉仑单用或与其他RAS阻断剂合用，可明显减少患者尿蛋白排泄，进一步降低血压和抑制RAS活性，发挥优化的肾脏保护作用。
2007年发表的AVOID研究入组599例轻到中度高血压伴有2型糖尿病和肾病的患者（ACR 200-3500 mg/g)，结果显示，接受氯沙坦100 mg和最佳降压治疗的蛋白尿患者加用阿利吉仑300 mg每日一次后UACR明显降低，到24周时下降了20%，明显优于安慰剂组，且阿利吉仑对UACR的作用是独立于血压控制之外的。
2009年的AVOID-2研究选取26例有蛋白尿的2型糖尿病并高血压患者，分别给予阿利吉仑300 mg，厄贝沙坦300 mg，以及两药联用进行为期2个月的治疗。结果显示，三组患者尿蛋白分别减少48%，58%和71%，血压分别下降7/4 mmHg，6/4 mmHg和12/8 mmHg。阿利吉仑与厄贝沙坦降低尿蛋白的疗效相似，但对RAS的影响，如PRA，Ang I和Ang II均明显好于后者，显示了更优化的RAS阻断作用和改善肾脏保护作用的潜力。
DRI对肾功能的长期保护作用正在研究当中。ALTITUDE 试验预计纳入8600例有发生心血管事件（CV）高危因素，并有肾脏并发症的2型糖尿病患者，在常规治疗的基础上接受阿利吉仑300 mg 每日一次或者安慰剂进行历时4年的治疗，以评估阿利吉仑在预防CV和肾病事件发病率和病死率方面的疗效。
上述三个病例中，患者服用阿利吉仑后尿白蛋白排泄和血压下降都取得与临床试验一致的效果，证实阿利吉仑良好的肾脏保护作用。
ASPIRE HIGHER试验的另外两个中间终点研究——ALLAY研究和ALOFT研究表明阿利吉仑除了确切的降压和肾保护作用以外，亦有良好的心脏保护作用。
ALLAY研究评估了阿利吉仑对高血压伴左室肥厚的超重患者的疗效。经36周治疗后，该药降低左室质量指数（LVMI）的疗效与氯沙坦相当，两药联用有进一步降低LVMI的趋势。ALOFT 研究主要针对有稳定心衰的高血压患者（BNP>100 pg/mL）在标准抗心衰治疗基础上加用阿利吉仑的疗效。结果表明，患者B型利钠肽（BNP）水平较安慰剂组明显减少(P<0.05)，且安全性和耐受性良好。
ASPIRE HIGHER的四个硬终点试验，包括上述提及的ALTITUDE试验、ATMOSPHERE试验、ASTRONAUT试验和APOLLO 试验均在进行当中，将分别评估阿利吉仑为基础的治疗对于糖尿病肾病，慢性心力衰竭，急性心力衰竭和老年患者心肾终点事件的发病率和死亡率方面的疗效，我们将拭目以待。
随着阿利吉仑日趋广泛的应用，人们逐渐总结出直接肾素抑制剂的几大优势：源头阻断RAS，降低PRA；降压持久强效；有效保护靶器官（降低蛋白尿，降低心衰患者血浆BNP，改善左室肥厚）；良好的安全性和耐受性等。阿利吉仑必将成为高血压患者，高血压伴慢性心肾疾病患者的更好选择。
专家点评：
王海燕 北京大学第一医院
阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）已成为有效控制血压、保护心、肾靶器官损伤的关键治疗措施。今年上市的直接肾素抑制剂（DRI）阿利吉仑是RAS阻断剂家族中一种非肽类（可口服）的新型药物。
上文所提供的三个病例为我们对阿利吉仑的临床应用提供了三点启迪：
（1）病例1再次证明阿利吉仑对原发性高血压及2型糖尿病高血压具有良好的降压作用。可惜病例2、3未提供病人血压情况，在非糖尿病CKD肾性高血压中本药的降压效果还缺乏研究报告。
（2）既往研究表明，阿利吉仑对伴高血压的2型糖尿病人具有肯定的降尿白蛋白（尿白蛋白/肌酐比值、UACR）作用。病例2、3提示在非糖尿病性CKD中本药亦具有降尿蛋白作用，值得今后进一步循证研究。已知，尿蛋白是肾功能进行性损伤的高危因素，因此，本药对肾功能的长期保护作用更是一个值得且重要的研究点。
（3）本文三个病例均是ARB与DRI 联合用药。鉴于DRI、ACEI、ARB在RAS中不同的作用位点，导致对肾素活性及血管紧张素I、II水平的不同影响。RAS阻断剂的合理联合应用也是一个值得探讨的问题。
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