编者按：心力衰竭患者中约50％的患者左室射血分数正常，与左室射血分数减低的心力衰竭(HFREF)相比，左室射血分数（LVEF）正常的心力衰竭(HFNEF)患者年龄大，女性多，高血压多（占88％），肥胖、肾功能不全、贫血以及心房颤动者多。近三十年来，HFNEF的治疗进展缓慢，而且未能使预后得到改善。当前，很多学者及临床医生对HFNEF的概念仍存在很大争议，特别是对于早期识别、诊断和治疗HFNEF的重要性存在很大分歧，本文从正、反两个方面对早期诊治HFNEF的临床意义进行了详细论述。
正方观点：HFNEF的临床诊治越早越好
HFNEF相关研究存在的缺陷
至今有三个关于HFNEF预后的药物治疗临床试验，包括CHARM-Preserved，I-PRESERVED和PEP-CHF试验。试验并未显示坎地沙坦，厄贝沙坦和培哚普利与安慰剂比较在存活方面获益的结果。分析原因，可能部分是由于受试者选择的问题，CHARM-Preserved 研究入选的是临床诊断心力衰竭，LVEF≥40% 的患者，而只有67%的患者具有左室舒张功能不全的证据。I-PRESERVED入选的患者为NYHA心功能II-IV级伴既往心力衰竭住院史，或NYHA心功能III或IV级无既往心力衰竭住院史；试验入选过度依赖症状，80%的患者NYHA心功能III或IV级，并没有采用组织多普勒技术。在PEP-CHF试验中，入选的舒张功能不全的证据来自超声脉冲式多普勒，并非来自组织多普勒。其他影响因素在I-PRESERVED试验中还包括基线襻利尿剂和RAAS抑制剂使用率高，患者已得到充分治疗以及试验中停药率高达33%等都可能影响试验结果。
HFNEF诊断标准及存在问题
单凭心力衰竭症状、体征和正常的LVEF诊断HFNEF的敏感性和特异性较低，因为有症状而LVEF正常的心力衰竭原因还可能包括非HFNEF的瓣膜病，肥厚型心肌病，缩窄性心包炎和心内分流性心脏病患者，以及非心脏病原因，包括肺部疾病，肥胖，贫血，过度换气，甲亢，肺动脉高压和心外分流等疾病。当应用超声心动图和生物标记物诊断HFNEF时发现单凭症状和体征会发生漏诊或过度诊断的问题。因此诊断HFNEF除了心力衰竭症状，体征，LVEF正常外，应具备左室舒张功能不全的证据。2007年ESH制定HFNEF诊断标准如下：（1）心力衰竭症状和体征；（2）LVEF≥50%，LVEDVI < 97ml/m2；（3）左室充盈压升高的证据，包括有创检查，组织多普勒 (TDI)检查和BNP测定。右心导管检查LVEDP或PCWP升高；多普勒超声二尖瓣和肺静脉血流频谱判断左室舒张功能有局限性，因为二尖瓣多普勒血流频谱常出现假性正常，CHARM-Preserved 试验中，86%的患者通过血浆NT-proBNP测定明确其二尖瓣多普勒血流频谱为假性正常。故单凭多普勒超声心动图难以诊断HFNEF；当前组织多普勒成像（TDI）推荐用于评价左室舒张功能，并已在临床推广应用。TDI测定二尖瓣环处心肌纵向运动速度，收缩期心肌纵向运动朝向心尖部，舒张期则逆向心尖部运动。舒张早期心肌逆向运动产生逆向速度E’，当左室舒张功能不全时，E’速度减低。二尖瓣多普勒血流频谱在舒张早期产生经二尖瓣的正向血流速度E，如果E/E’的比值升高，提示左室舒张功能不全，当然E/E’也有不足，在LVEF < 50% 时，E/E’与左室舒张功能的相关性较高（相关系数为0.60），而LVEF > 50%时，二者相系数为0.47。研究证明E/E’ > 15时，平均左室舒张末压 > 12mmHg。新的指南建议E/E’ >15可诊断左室充盈压升高（图1）。对于有心力衰竭症状，体征，左室EF > 50%的患者，如果E/E” >15可诊断HFNEF。E/E’为8~15时，左室舒张压范围可能较大，需进一步经BNP检查明确诊断。
血浆BNP和NT-proBNP升高与左室舒张功能不全程度有关。可用来鉴别多普勒超声提示左室充盈频谱正常还是假性正常。指南建议（图2）当患者有心力衰竭症状和体征，左室EF > 50%，E/E’为8~15时，血浆BNP > 200 pg/ml，Nt-proBNP > 220 pg/ml可诊断HFNEF。需注意影响BNP测定的因素，女性，老年人Nt-proBNP升高，肾功能不全NT-proBNP也升高。对于老年HFNEF患者，NT-proBNP诊断特异性不高。血浆BNP < 100 pg/ml或NT-proBNP < 120 pg/ml可除外HFNEF。
早期诊治HFNEF的循证依据
多项大规模研究表明，HFNEF患者1年死亡率与HFREF患者类似，二者预后均较差。2000年在法国Somme地区662例心力衰竭患者进行5年前瞻性随访研究发现，HFNEF患者5年存活率低于年龄和性别相匹配的普通人群，与HFREF的5年存活率无统计学差异。因此，HFNEF患者预后较差，与普通人群比较，死亡率明显增加。
2005年美国ACC/AHA指南中将心力衰竭分为四阶段：阶段A-高血压和糖尿病等危险因素，没有心脏结构和功能的改变；阶段B-存在心脏结构和功能的改变，但患者没有心力衰竭症状和体征；阶段C-心脏结构和功能改变的基础上，患者出现了心力衰竭的症状和体征；阶段D-终末期心力衰竭。积极控制阶段A的心力衰竭高危因素高血压和糖尿病，可防止向阶段B和C进展。
一旦诊断HFNEF，目前国内、外指南推荐利尿剂和血管扩张剂（如硝酸酯类药物）可有效缓解患者症状。在预防心肌损害和心肌重构以及HFNEF的发生、发展中，使用RAAS抑制剂抑制交感神经和RAAS过度激活显然是合理的。一项358例LVEF > 50%首次因HF住院患者的前瞻性研究，随机分为ACEI组（46%，n=165）和未服用ACEI组（54%，n=193），结果服用ACEI患者5年死亡率下降了30%，经多因素Cox分析，ACEI与死亡率下降直接相关（P=0.045）。因此，长期服用ACEI可明显降低HFNEF患者的死亡率。晚近一项缬沙坦在左室舒张功能不全患者的VALIDD研究中，高血压伴左室舒张功能不全的患者接受缬沙坦为基础的降压治疗，取得满意的降压效果和左室舒张功能的改善。虽然HFNEF合并心房颤动（房颤）的理想治疗尚不清楚，但减慢房颤患者的心室率，延长左室舒张期有利于左室充盈和心输出量的增加，改善心力衰竭症状，故b受体阻滞剂减慢房颤患者心室率的作用是肯定的。我国07年心力衰竭指南对于舒张期心力衰竭的治疗推荐：（1）积极控制血压；（2）控制房颤患者的心律和心率；（3）应用利尿剂；（4）缺血患者考虑血运重建；（5）使用ACEI和b受体阻滞剂逆转左室肥厚；（6）不推荐地高辛用于治疗舒张期心力衰竭。
HFNEF的未来研究趋势
治疗HFNEF的策略需针对HFNEF的发病机制。HFNEF的主要机制是左室松弛受损和僵硬度增加。一些研究在分离的心肌细胞和整体心脏标本进行有关心肌松弛的分子学研究，心肌主动松弛依赖于舒张期心肌细胞内钙水平的调节和与心肌收缩有关的肌丝蛋白解偶联的整合过程。肌浆网钙2型ATP酶活性降低与心肌松弛功能受损有关，转基因治疗可能是一种策略，晚近动物试验转基因治疗成功取得左室功能改善的效果。临床研究发现钙增敏剂左西孟丹可改善左室舒张功能。左室僵硬度的增加部分由于心肌纤维化，不仅可导致HFREF，也可导致HFNEF。已有不少研究试图通过减轻或逆转左室肥厚，减轻心肌纤维化而改善左室舒张功能，阻止 HFNEF的进展。包括抗高血压，逆转左室肥厚，改善左室松弛和僵硬度的ACEI（依那普利）、ARB（坎地沙坦，缬沙坦）、肾素拮抗剂（阿利吉仑）、醛固酮拮抗剂（螺内酯，依布利酮）、晚期糖基化终末产物阻滞剂(Alagebrium)、内皮素受体拮抗剂（Sitaxsentan），他汀类（阿托伐他汀）以及磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂（Sildenafil）等。
他汀类通过三磷酸鸟苷结合蛋白活性的抑制，减轻左室肥厚及胶原合成。但是一项12个月的阿托伐他汀治疗与安慰剂比较的临床研究发现，虽然阿托伐他汀使左室舒张末期内径（LVEDD）减小， 然而左室质量指数并无改变，说明他汀类对离心性左室重构有效果，但不能逆转左室肥厚。PDE5能使cGMP分解代谢，PDE5抑制剂可恢复cGMP水平，激活蛋白激酶G（PKG），使多个肥厚信号通路失去活性，从而逆转左室肥厚。故应用PDE5抑制剂可恢复心肌PKG活性，消退或逆转左室肥厚。
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