妊娠本身是一种获得性血液高凝状态，原因是妊娠时凝血因子浓度升高、而抗凝物质和纤溶活性下降。妊娠期高凝可导致静脉血栓栓塞（VTE）、肺栓塞（PE）和妊娠血管并发症 (GVC)，后者包括复发性流产、胎儿宫内发育迟缓（IUGR）、先兆子痫和胎盘早剥。这些不良事件可累及约15%的妊娠，是导致母体及胎儿病残率和病死率的主要原因。而合并遗传性或后天获得性血栓形成倾向的女性，妊娠时可能面临更高的不良妊娠风险；一些临床研究结果也显示，对这部分孕妇使用预防性抗凝疗法有可能改善妊娠结局。但对预防性抗凝疗法在具有血栓形成倾向的孕妇中的应用，仍然存在争议。在这一人群中，是否应该进行抗凝？安全性和有效性如何？常规使用还是选择性应用？
正方观点：预防性抗凝使具有血栓形成倾向的孕妇显著获益
遗传性血栓形成倾向加上妊娠造成的血液高凝，无疑使孕妇面临GVC或胎盘介导不良妊娠的高风险。一系列临床研究表明二者存在相关；低分子量肝素（LMWH）抗凝对孕妇不仅安全，而且显著改善妊娠结局。
血栓形成倾向与不良妊娠结局相关
血栓形成倾向和胎盘介导的不良妊娠或GVC有密切关系。有假说认为是由于胎盘血管血栓形成而导致胎盘发育不良，进而造成胎盘介导的不良妊娠；另一假说是血栓形成倾向导致胎盘微血管和/或大血管血栓形成，从而致使胎盘功能不全（供血不足）。尽管机制尚未完全阐明，但二者之间的相关性显而易见，有资料显示50%妊娠期间VTE的发生与遗传性或获得性血栓形成倾向相关。Robertson L 2006年进行一项荟萃分析，结果显示GVC与血栓形成倾向之间显著相关，尤其是存在抗磷脂抗体综合征（APLA）、因子V Leiden（FVL）和凝血酶原20210突变时相关性更强；FVL和凝血酶原20210突变与早期和晚期流产均明显相关；晚期流产与蛋白S缺乏相关性最强。Rai R教授另一项荟萃分析则显示获得性活化蛋白C抵抗（APCR）与流产相关。因此，对有血栓形成倾向的孕妇给予适宜的抗凝治疗是必要的。
LMWH抗凝可安全用于有血栓形成倾向的孕妇 LMWH不透过胎盘屏障、不通过乳汁分泌，不良反应少、不需常规监测，用于孕妇是安全的；此外LMWH还能够促使内皮细胞生成更多组织因子通道抑制物（TFPI）。Greer IA 发表于2005年的一篇综述涵盖2777例妊娠女性，使用LMWH的适应证包括既往曾发生先兆子痫、复发性流产、VTE以及治疗VTE。结果显示，VTE和动脉血栓事件发生率分别为0.86%和0.50%；显著出血（主要为产科原因）1.98%，皮肤过敏反应1.80%，肝素诱导的血小板减少症（HIT）0%，骨质疏松性骨折0.04%，显示出良好的安全性。另外法国一项使用LMWH治疗624例患者的临床研究，共发生血栓事件8例（1.3%）；母体严重出血11例（1.8%），但其中仅一例由LMWH引起；血小板减少症10例（1.6%），安全性令人满意。
预防性LMWH抗凝可显著改善有血栓形成倾向孕妇的妊娠结局 已有大量临床研究报告LMWH预防性抗凝用于有血栓形成倾向的孕妇，使妊娠结局获得显著改善。Sanson BJ报告使用LMWH治疗486例孕妇，其中93例既往有复发流产史的孕妇，83例（89%）成功活产；而28例有先兆子痫史的孕妇全部活产。Boda在60例（其中32例有血栓形成倾向）有既往流产史的孕妇中，对比那屈肝素、普通肝素（UFH）和无抗凝治疗的结局，结果显示3组间活产率分别为92.3%、72.7%和17.4%，那屈肝素显著改善了妊娠结局。
Ruffatti在30例合并APLA的孕妇中进行了一项前瞻性队列研究，30例患者接受那屈肝素每日2次治疗，监测抗-Xa活性水平，并据此调整那屈肝素剂量。治疗过程中有3例患者出现血小板计数大幅度下降，增加那屈肝素剂量后仍不能奏效，更改为二线治疗策略。其余27例患者，发生流产2例（7.4%），25例正常分娩。
反方观点：有血栓形成倾向的妊娠妇女使用预防性抗凝过于激进 尽管已有研究提示血栓形成倾向与不良妊娠结局存在关联，也有众多医疗机构对有不良妊娠史、同时血液学检测血栓形成标志物阳性的孕妇常规给予LMWH抗凝治疗，甚至有的中心对未明确有血栓形成倾向、而有胎盘介导不良妊娠病史的孕妇也进行LMWH抗凝治疗。但就目前的研究资料，对这部分孕妇实施预防性抗凝疗法，在指征和疗效上依据并不充分，难脱激进之嫌。
血栓形成倾向和不良妊娠结局无明确因果关系 事实上迄今为止，并无确切证据证实血栓形成倾向可导致胎盘介导的不良妊娠和GVC。Kist WJ 2008年的荟萃分析表明，在分析血栓形成倾向与GVC相关性时存在种族、疾病严重程度、检测方法等多种混杂因素。分析发现相对于妊娠前3个月，在高加索人和第2、3个月期间严重GVC患者中FVL和复发性流产相关性更强。另外，FVL基因检测而不做APCR等功能测试，则血栓形成倾向与GVC相关性减弱。
根据统计学原理，对于发病率<5%的危险因素（如大多数血栓形成倾向的个体），要明确证实其优势比（OR）≥2，需要样本量至少为1000例的1∶1病例对照研究。遗憾的是，截至目前发表的所有相关研究，除1项（结论为无相关性）外病例数均<1000例。荟萃分析显示，发生先兆子痫、IUGR、早产、胎盘早剥、流产、死产等胎盘介导不良妊娠的孕妇，其血栓形成倾向的发病率高于正常妊娠女性。但深入分析可发现，其可信区间非常狭窄，OR估值1.5~4，提示数据很不成熟，相关性即使存在，也并不显著。这种弱相关性有生物学意义，但缺乏一致性和特异性，缺乏来自临床研究、能证实两者间因果关系的确切证据。
可见，血栓形成倾向并不是不良妊娠结局的明确危险因素。正因如此，ACCP8指南建议仅将APLA作为发生GVC孕妇的筛检目标；无APLA的发生GVC的孕妇，建议进一步评估其血栓形成危险因素。
预防性抗凝成本/风险-效益比欠佳
预防性使用LMWH需综合考虑医疗成本和潜在风险。妊娠期长期使用LMWH稍显昂贵、且并不便利。妊娠期以40周计，若每日1次、共需250次注射；如孕20周时增至每日2次，则需注射400余次；还可能带来出血并发症。皮肤过敏也是常见的不良反应，1组报道发生率高达30%。由于潜在的硬膜外血肿风险，抗凝治疗还使患者在需要剖腹产时无法接受硬膜外麻醉。因此，对有血栓形成倾向的孕妇，在决定使用LMWH前必须考虑风险－效益比。
此外，对于妊娠过程中是否需随孕妇体重增加而调整LMWH剂量及监测抗凝活性仍有争议。有研究表明妊娠时LMWH的抗-Xa活性低于预期，也低于非妊娠状态。一项研究选择LIVE-ENOX研究中的87例患者，设立40例正常妊娠者作为对照组，研究其抗-Xa活性、LMWH剂量和妊娠结局的关系，结果提示血浆抗-Xa活性和TFPI水平可能有助于预测LMWH治疗的妊娠结局。在没有确切证据的情况下，监测抗-Xa活性又会额外增加技术要求和医疗成本，无疑缺乏合理性。
预防性LMWH抗凝用于有血栓形成倾向的孕妇，疗效缺乏循证医学证据 对于实验室检查发现有血栓形成倾向标志物的女性，血栓形成倾向与不良妊娠之间最多只是弱相关。没有证据表明血栓形成倾向可使不良妊娠风险产生实质性升高；目前仅有的相关数据，均为小样本、非随机对照研究。合理的做法是，严密监测DVT和PE征象，一旦出现则及时采取相应措施。
两项随机化研究显示，有复发流产病史的APLA患者接受小剂量肝素和阿司匹林治疗后，妊娠结局得到改善。但这两项研究仍然存在样本数少和随机化不严格的缺陷。2002年一项随机对照试验研究小剂量阿司匹林联合预防剂量LMWH对比无治疗的APLA综合征患者的疗效，但由于研究过程中存在大量交叉（25%的患者并未接受预定治疗），结果未能显示疗效差异。
总 结
血栓形成倾向与不良妊娠之间存在一定关联，预防性LMWH抗凝治疗的确有可能改善这部分孕妇的妊娠结局。目前的研究数据对相关疾病的认识和治疗作出了很好的启示，但非随机对照研究结果，尚不能作为支持干预的证据。未来需进行大型前瞻性队列研究，以揭示多种病因血栓形成倾向与妊娠结局的相关性；更深入的基础研究以阐明高凝危险因素在GVC形成因果关系链中的真实地位；严格实施的随机对照试验以证实抗凝干预可降低GVC或胎盘介导不良妊娠的风险。
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