氯吡格雷作为血小板ADP受体拮抗剂，在心血管疾病防治领域占据重要地位，急性冠状动脉综合征（ACS）、接受PCI或需要长期服用阿司匹林而不能耐受的患者均需应用氯吡格雷。CURE、CREDO、CLARITY等研究显示阿司匹林联合应用氯吡格雷可进一步降低ACS和接受PCI患者近期及远期的心脏事件风险；但同时也发现双联抗血小板治疗会增加患者出血、特别是胃肠道出血风险。质子泵抑制剂（PPI）作为强抑酸药，可将出血高危患者服用抗血小板药物后胃肠道出血的风险降低50%。因此2008年美国心脏病学学会（ACC）等专业学会曾建议对接受双联抗血小板治疗的患者应用PPI以预防消化道出血。而刚刚过去的2009年，有不同的证据表明，PPI合用氯吡格雷可能降低血小板对后者的反应性，增加心脏事件风险；同时也有相反的证据和意见。PPI是否可与氯吡格雷合用，应如何权衡减少胃肠道出血和增加心脏事件的利弊，都是亟需回答的问题。
正方观点：PPI不能和氯吡格雷合用
PPI与氯吡格雷合用，无论从机制、实验室研究还是临床研究的角度，都提示可能增加血栓事件风险，因此PPI、特别是某些特定的PPI，不应与氯吡格雷合用。
（一）PPI与氯吡格雷相互作用的机制
ADP可与血小板表面的受体结合介导其激活和聚集，氯吡格雷就是通过与血小板表面的ADP P2Y12受体结合，从而不可逆地阻断其通过ADP途径激活。氯吡格雷需要在肝脏代谢产生活性代谢产物，才能起到抗血小板作用。体内85%的氯吡格雷被血浆中的酯酶水解失活，只有15%依赖于细胞色素P450的同功酶1A2、2B6、2C9、2C19、3A4等代谢活化，其中以2C19和3A4为主。因此氯吡格雷作用强度受到这些酶活性的显著影响。而目前临床应用的PPI奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，均通过CYP2C19和3A4代谢，这就可能竞争性地抑制上述同功酶对氯吡格雷的代谢。体外研究显示不同PPI对CYP2C19的抑制程度存在差异，兰索拉唑和泮托拉唑最强，奥美拉唑其次，埃索美拉唑和雷贝拉唑最弱。这些研究提示奥美拉唑通过CYP2C19和3A4途径与氯吡格雷存在较强的相互作用。
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用相关性的研究，可作为PPI和氯吡格雷通过CYP2C19途径发生相互作用的佐证。FAST-MI和TRITON-TIMI38研究数据显示，携带CYP2C19 2、3、4、5等位基因（编码的CYP2C19活性较低）的患者，与携带野生型1等位基因的纯合子相比，心脏事件风险高3倍。
（二）实验室研究
OCLA（Omeprazole Clopidogrel Aspirin）研究是一项随机双盲的安慰剂对照研究。入选140例接受双联抗血小板治疗的患者，随机接受奥美拉唑20mg/d或安慰剂，以血小板反应指数（Platelet Reactivity Index， PRI）作为研究终点。两组间基线PRI是匹配的（实验组83.2±5.6% vs.对照组83.9±4.6%），治疗7天后实验组和对照组的PRI分别为51.4±16.4%和35.8±15.4%（P＜0.0001）。Sibbing的研究纳入1000例接受PCI后长期双联抗血小板治疗的患者，应用ADP诱导的血小板聚集率评价氯吡格雷和三种PPI（泮托拉唑、奥美拉唑和埃索美拉唑）的相互作用。奥美拉唑组血小板聚集率显著高于未服用PPI的患者，而另外两组患者无此差异。上述研究一致提示，基于实验室检查，奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用似乎更明显，而并未发现其他PPI（泮托拉唑和埃索美拉唑）影响氯吡格雷的抗血小板作用。
（三）临床研究
对PPI与氯吡格雷合用增加心脏事件风险的关注始于一项临床研究。Gilard等研究不同药物对氯吡格雷作用的影响时发现，应用奥美拉唑患者的心脏事件风险增加，这一结果引起广泛关注。Pezalla等回顾了应用氯吡格雷1年的患者情况，研究对象分为三组：未服用PPI的对照组，服用PPI的低剂量组和高剂量组。研究发现三组在1年内急性心肌梗死（AMI）的发生率分别为1.38%、3.08%和5.03%（P＜0.05）。在校正组间高血压、糖尿病（DM）等因素后，PPI组与对照组之间仍然存在差异。
Juurlink等人应用巢式病例对照研究分析了13 636例<66岁的ACS患者数据，其中734例在90天内因MI再入次院，按照1：3的比例按年龄、性别、接受PCI等因素匹配的患者2057例。经多因素校正后发现，30天内应用PPI者再梗死的风险比为1.27（95%CI：1.03~1.57）；而既往（31~90天）或远期（90天以前）应用PPI与再梗死无关。Ho等分析了退伍军人医疗中心数据库中8205例长期应用氯吡格雷的患者，其中5244例应用了不同种类的PPI，2961例未合用PPI。结果显示合用PPI者因ACS再次入院的风险增加（校正OR 1.25；95%CI：1.11~1.41）（表1），且在合用PPI期间发生死亡或再入院的风险比未合用期间风险更高（校正OR 1.27；95%CI：1.10~1.46）；同时发现奥美拉唑和雷贝拉唑不良事件风险更高（OR分别为1.24和2.83），而兰索拉唑和泮托拉唑因病例数少（分别为22例和15例）未进行分析。一项来自于美国国家MEDCO数据库的病例分析入选PCI后接受氯吡格雷至少12个月的患者，接受的PPI包括奥美拉唑（2307例）、埃索美拉唑（3257例）、泮托拉唑（1653例）、兰索拉唑（785例）和雷贝拉唑（298例），平均与氯吡格雷重叠应用293天。在12个月内应用PPI者严重心脏事件的发生率为25.1%，未合用PPI者为17.9%（HR=1.51；95%CI：1.39~1.64）。亚组分析发现，与对照组相比包括泮托拉唑、埃索美拉唑在内的各种PPI均使心脏事件风险增加。作者还分析了接受支架置入后未应用氯吡格雷的患者，这些患者中应用PPI者（234例）与未应用PPI者（1407例）相比风险并未增加。综合其他研究，其结果一致提示PPI与氯吡格雷合用会增加心脏事件风险，这一研究进一步表明这种风险并不是应用PPI本身带来的，而且很可能具有类效应。
表1 ACS患者出院后不良结局
反方观点：PPI可与氯吡格雷合用
尽管目前有不同层面的证据提示PPI与氯吡格雷合用可能增加心脏事件风险，但这些证据的水平和质量尚不足以得出决定性结论；同时还有证据表明二者联用并无不良后果。严重的消化道出血同样会增加心脏事件风险，因此在经选择的患者中PPI可与氯吡格雷合用。
（一）出血增加心脏事件的风险，PPI是减少出血的重要手段
GRACE注册研究提示主要出血事件与院内死亡相关（OR=1.64， 95%CI：1.18~2.28）。其他试验和荟萃分析也表明严重出血使30天死亡风险增加4倍，再梗死风险增加5倍，卒中风险增加3倍。一项综合4项ACS患者临床试验的研究（n=26 452例），发现1、6个月不良事件的风险随出血的严重程度而增高，GUSTO定义的轻、中、重度出血在1个月时的风险比分别为1.6、2.7和10.6，6个月时分别为1.4、2.1和7.5；OASIS-5也有类似的发现。可见，即便少量出血也会增加近期（1个月内）和远期（6个月内）的不良事件风险。
一项在医院和社区进行的病例对照研究发现，即使应用小剂量阿司匹林（75mg/d），患者由于出血再次住院的风险比也达到2.3（95%CI：1.2~4.4）。CURE研究中阿司匹林每日剂量≤100mg、101~199mg以及200~325mg的患者主要出血事件的比例分别为1.9%、2.8%和3.7%；同时还显示，双联疗法严重出血、小量出血及输血的风险均较单用阿司匹林显著增加。同时大量研究证实，PPI可使应用小剂量阿司匹林出血高危患者的上消化道出血风险降低50%。因此出血事件的重要性和PPI减少接受抗血小板治疗患者消化道出血事件的有效性共同决定了在高危患者联合应用PPI的必要性。
（二）机制推断不能替代临床实际情况
机制推断与临床实际情况不相符合、甚至相反的实例并不少见，如补充雌激素、应用抗生素减少心血管事件的试验，升高高密度脂蛋白减少动脉粥样硬化事件的试验等。尽管PPI和氯吡格雷都主要经CYP2C19和3A4代谢，但药物之间的相互作用实际上非常复杂。甚至有小规模临床试验发现泮托拉唑与阿司匹林合用可降低花生四烯酸诱导的血小板聚集率。
（三）实验室研究与临床研究结论不一致
PPI与氯吡格雷相互作用的实验室研究包括两个方面：一是不同PPI对CYP2C19在体外的抑制试验；二是不同PPI对应用氯吡格雷的患者血小板功能的影响。目前这些证据积累尚少，而有关哪一种PPI与氯吡格雷的相互作用最显著，研究结果并不一致。Siller-Matula等的研究显示，无论是与基线水平相比还是三组（埃索美拉唑、泮托拉唑、不用任何PPI）间相比，以PRI评价的血小板功能均无显著差异。
同时实验室研究与临床研究的结果也不一致。如前述，体外测定不同PPI对CYP2C19抑制程度由强到弱依次为兰索拉唑和泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑。而在PPI对应用氯吡格雷的患者血小板功能影响的研究中，兰索拉唑和泮托拉唑对氯吡格雷的作用并无明显影响，反而是奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用更明显。而来自MEDCO数据库的研究则显示，包括泮托拉唑、埃索美拉唑在内的各种PPI均导致心脏事件增加。这些不一致的结论无疑减弱了证据的效力。
（四）相关临床研究结果有待商榷
尽管观察到了PPI与氯吡格雷相互作用导致心脏事件增加的现象，但前述研究多为回顾性研究，说服力存在固有的缺陷。很重要的一点，应用PPI和未用PPI的对照组之间存在基线情况的显著差异，如Juurlink的研究中，实验组与对照组相比急慢性肾功能不全、充血<[下一页] [1] [2]