中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 浦介麟
心房颤动(atrial fibrillation，AF，简称房颤)是临床上最常见且危害严重的持续性心律失常。房颤的发病率随着年龄的增长而显著增高。在美国心房颤动发病率在成年人为0.9％，其中50岁以上人群为0.5％，80岁以上近10％；
Framingham的研究数据显示大于40岁的成年人中发展为房颤的终身危险性的比例占四分之一。国内资料表明，成人房颤的发病率为0.77％，50～59岁人群中为0.5%，80岁以上人群中上升至7.5%，男性略高于女性。房颤可引起患者心悸，诱发心力衰竭、心动过速性心肌病，还可引起动脉栓塞，以脑卒中危害最大。大多数房颤继发于严重的器质性心脏病或存在明确的危险因素，如瓣膜病、心力衰竭、高血压、肺心病、心肌病等。但也有2％～16％的房颤患者，发病年龄相对较轻，无明确心脏基础疾病，称作特发性房颤或孤立性房颤，此类房颤与基因变异密切相关，其中有家族遗传史者称为家族性房颤。Darbar等发现914例房颤患者中，36％是孤立性房颤，其中家族性房颤占15％(占所有房颤的5％)。
基因突变与心房颤动
最近的一项Framingham心脏研究中，入选了2243例房颤患者，其中681位其父母双亲中至少一人患有房颤，这提示房颤患者，无论伴有或不伴有器质性心脏病，约30%有阳性家族史。父母双亲中至少一人患房颤的个体，其后代发生房颤的相对危险度增加85%。目前对家族性房颤共发现7个突变位点，已确定4个致病基因，详见表1。
1997年Brugada等研究了6个呈常染色体显性遗传的西班牙房颤家系，共132人，对其进行基因分析，将相关基因定位在染色体10q22-q24。虽然具体的致病基因仍不明确，但此研究首次建立了家族性房颤的分子病因学基础。Ellinor等在对一个常染色体显性遗传的美国家族性房颤家系进行遗传连锁分析后，确定了一个新的房颤基因座，即第6号染色体6q14-q16区域，但相关基因突变尚未找到。
2003年，我国学者陈义汉等首次发现了位于染色体11p15.5上KCNQ1(KvLQT1)基因的错义突变(S140G)可能是导致房颤的原因。S140G突变使IKs钾电流增加，进一步缩短心房肌细胞动作电位和有效不应期而致房颤发生。然而，在另外6个心房颤动家系中并没有发现KCNQ1 S140G的致病突变，说明心房颤动具有明显的遗传异质性。随后，Yang Y等收集了28个家族性房颤家系，筛查钾通道相关基因，发现了房颤的第二个致病基因KCNE2的错义突变（R27C）。2005年，Xia M等发现房颤的第三个致病基因，即位于第17号染色体17q23区域的KCNJ2基因，其错义突变体V93I靠近通道孔区，突变引起通道电导性增强，IK1电流明显增大。Hong K等对一房颤家系进行研究发现，位于第7号染色体7q35-q36上的KCNH2基因第1764位胞嘧啶核苷酸变为鸟嘌呤核苷酸(C1764G)，相应的形成错义突变体N588K，该种突变可同时引起房颤和短QT综合征。由已确定的4种房颤的致病基因可以发现，突变基因均为编码钾离子通道的基因，既有编码钾通道亚单位者，也有编码其辅助调节单位者；所有的突变均通过“功能增强”机制导致房颤的发生，且均为常染色体显性遗传；所有突变后的通道电流均加快心肌细胞动作电位复极，缩短心房有效不应期和动作电位时限，从而启动和维持房颤。
Oberti等的研究显示，房颤也能以常染色体隐性方式遗传。他们通过对一个大的家族性房颤家系研究，将致病基因定位在5p13区域，但目前具体的致病基因尚未发现。该家系的房颤在胎儿期即可发生，与新生儿猝死有关，且心电图上有明显的P波增宽，P波持续时间的延长可能是发生房颤的前兆。
体细胞基因突变也可以导致房颤的发生。Gollob等的研究共入选15名特发性房颤患者，从外周淋巴细胞和心肌组织提取DNA，对编码心房连接蛋白40（connexin 40）的GJA5基因进行突变检测。结果发现了4个错义突变，其中3个来自心肌组织，提示为体细胞来源，另1个在心肌组织和外周淋巴细胞均检测到，提示为胚胎来源。对突变蛋白进行功能检测发现，突变损害了细胞内的转运体系，减弱了细胞之间的电耦联。
Wang Q等最新的研究对一个房颤合并猝死的家系成员进行了遗传分析，发现了定位在5p13号染色体上的NUP155基因为其致病基因。NUP155基因除了负责编码核孔复合体组分之一的核孔蛋白，还能作为调控基因影响一系列基因和蛋白质的表达。携带纯合突变NUP155 R391H-/-的转基因小鼠在幼年即死亡，杂合的R391H+/-的转基因小鼠则呈现房颤的表型，这说明NUP155基因突变增加了房颤发生的危险性。
基因多态性与心房颤动
除了家族性房颤以外，人群中散发的房颤患者也存在一定的遗传易感性。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）指染色体DNA序列的某个位点上单个核苷酸的变异性，如果一个群体中存在两种以上等位基因并且最低基因频率≥1%，即认为具有SNP。SNP是人类基因组DNA序列变异的主要形式，是决定人类疾病（尤其是多基因疾病）易感性和药物反应性差异的核心信息，作为第三代遗传标记在遗传性疾病特别是多基因遗传病等研究方面日益受到重视。
编码离子通道基因的SNP在房颤的发生发展中起着重要作用。2002年， Lai等对108名非家族性房颤患者的研究发现，KCNE1基因(编码缓慢激活延迟整流钾通道β亚基)的38G等位基因较38S更易引起房颤。KCNE1 38G可导致Iks密度降低，心房动作电位复极化不稳定，最终导致房颤发生。2005年，Ravn等报道了位于X染色体的KCNE5基因的97T多态性与房颤的相关性，该多态性可减少房颤发生的危险度，具有保护作用。房颤男性比在女性更普遍，由于KCNE5是X连锁基因，对其研究可能会有助于解释房颤发生的性别差异。北京阜外医院曾志宇浦介麟等研究了一些钾离子通道基因的多态性，通过基因频率和功能研究证实KCNQ1 P448R、KCNQ1 R519H、KCNQ1 G643S、KCNE1 G38S及KCNE1 D85N多态性与房颤的发生无关，而KCNE4基因多态性E145D与房颤显著相关。
不仅钾离子通道基因多态性与房颤有显著相关性，有报道显示钠通道基因SCN5A R558多态位点也可增加孤立性心房颤动的易感性。R558等位基因出现在三分之一的人群中，可以增加钠通道阻滞剂致心律失常的易感性。
一些非离子通道基因的SNP也影响了房颤发病的易感性。Firouzi等的研究表明缝隙连接蛋白Connexin 40基因上连锁的两个多态性位点—44(G一>A)和+71(A一>G)，能增加心房不应期的空间离散系数，导致心房易损性增加，从而使房颤发生的危险性增加。其具体作用机制尚不清楚，推测可能与异常的缝隙连接导致传导异常，增加传导的不均一性有关。血管紧张素系统与心脏重构有关。Tsai等对250名非家族性房颤患者进行了肾素血管紧张素系统基因多态性研究后发现，血管紧张素原基因的M235T、G6A、G217A多态性与房颤明显相关。炎症因子与房颤的相关研究发现，白细胞介素6基因启动子—174GG基因型与冠脉搭桥术后房颤的发生明显相关。Schreieck等对G蛋白亚单位(GNB3)基因多态性的研究表明，GNB3TT基因型可增加心房内向整流钾电流，减少房颤的发生率。
到目前为止，房颤的基因分子遗传学研究取得了显著的进展，已经明确了一些房颤家系的致病基因和位点以及一些基因多态位点与房颤的相关性。然而，由于房颤是一种多基因疾病，不同基因突变、SNP之间的相互作用以及环境对基因表达的影响十分复杂，因此需要我们进行更深入的探索研究。深人了解房颤的分子遗传学机制将会为房颤的个体化治疗开启新的思路。
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