随着我国人民生活水平的提高，高脂血症的发病率也逐年上升。大量的流行病学资料表明，血浆脂质水平高于正常与动脉粥样硬化的发生发展密切相关，因而提出高脂血症是导致动脉粥样硬化的危险因素。动脉粥样硬化(Atherosclerosis， AS)作为高脂血症的一个严重的并发症，患病率也呈逐渐上升趋势，根据我国调查报告，60岁以上人群中AS的发病率高达79.9％，70岁以上为100％。研究表AS除影响冠状动脉外，在外周动脉粥样硬化过程中，下肢动脉粥样硬化较上肢为常见，且较严重，可引起动脉管腔狭窄，甚至发生闭塞，重者最终形成下肢坏死，即所谓的周围动脉硬化性疾病（Peripheral Arterial Disease，PAD）。90%以上的AS相关疾病晚期均出现不同程度地下肢的动脉疾患。
一、 血脂紊乱与PAD患者现患率
既往已有大量的研究均显示血脂异常在不同人群的PAD患者中是很常见的， NHANES研究报告[2]指出超过60%的PAD患者同时伴有血清TC水平的升高，结果提示血脂紊乱特别是血清TC水平升高，显著增加PAD患者出现间歇性跛行（Intermittent Claudication， IC）的风险。与此同时，PARTNERS研究[3]发现约77%的PAD患者出现血脂异常，且研究结果提示血清TC水平每增加10mg/dL水平，其患PAD的风险约增加10%。尽管血清中HDL 与Apo-Ⅰ被提示有保护效应，但在PAD患者中可观察到血清TC升高与HDL降低常同时并存。在意大利人群中一项研究[4]发现约59%的有症状PAD患者同时伴有高胆固醇血症。并且提示血清TC升高是PAD的独立危险因素。我国学者李小鹰等[5]对北京市万寿路地区的老年PAD患者进行调查发现其中血脂异常的现患率为54.27％，与印度[6]的一项人口学普查的统计结果类似(59.1％)。该研究结果显示PAD在低HDL血症人群中的现患率要远大于高LDL血症，高龄高脂血症患者PAD的现患率是普通老年患者的2～3倍。但统计结果表明PAD在各类型血脂异常中的现患率之间无显著差异，提示不论何种类型的血脂异常，均可能是PAD的危险因素，且血脂异常合并其他危险因素的出现将大大增加PAD的患病率。
大多数观点认为高TC、高LDL、高TG及低HDL是PAD或IC的危险因素， 尤其是TC水平。 Framingham研究[7]中发现TC升高2.6mmol/L，PAD发生的危险增加5％～10％。丹麦的纵向研究也证实初始血清TC水平与IC的进展、ABI<0．9密切相关[8]。在希腊人群中的病例对照研究[9]发现血清TG水平与糖尿病患者中PAD的发病率独立相关。Kalofoutis等学者对希腊PAD患者调查发现[10]PAD患者中除了LDL，TC水平较高以外，其HDL水平明显低于非PAD患者，提示HDL在PAD发病过程中可能起到一定的作用。Kroger[11]等学者报告50岁以下的PAD患者，高脂血症是其主要危险因素(包括TC、TG和Apo)。我国的刘作金[12]等人报告了他们的临床观察结果：29例PAD患者，其血中氧化LDL（OX-LDL）明显高于正常对照，且与病情严重程度一致(坏疽组>静息痛组>IC组)，从临床角度证明动脉硬化患者有血管内皮细胞损伤，且其与OX-LDL显著正相关，支持血脂异常对PAD发生作用的理论。
同时，国内外大量研究[13]数据报告运用他汀类等药物干预降脂治疗能明显减轻PAD患者间歇性跛行症状，延缓PAD自然病程以及显著降低PAD患者晚期不良心血管事件的发生率，其中的主要作用机理包括降低血脂，降低炎症细胞因子表达，减轻炎症反应等等。他汀类药物对于降低低密度脂蛋白水平具有积极作用。目前建议:对于有症状性下肢动脉硬化闭塞症患者，LDL<2.59mmol/L;对于合并有其他心血管疾病患者，LDL<1.81mmol/L;对于 LDL水平不能准确测定的下肢动脉硬化闭塞症患者 ，非 HDL<3.36mmol/L。这些证据从另一方面充分说明了血脂紊乱在PAD发病过程中的重要性。
二、可能的发病机理探讨
老年PAD的基础病因是周围动脉的粥样硬化(AS)，其与冠状动脉AS有着相同的病理特点，即受累动脉的内膜先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类聚集、出血和血栓形成．纤维组织增生和钙质沉着，并有动脉中层的逐渐退化和钙化。根据AS的病变程度及发展过程，可分为脂斑和脂纹期、纤维性斑块期和粥样斑块期，AS的继发性变化有斑块内出血、斑块破裂或溃疡形成、钙化和血栓形成。
血脂和动脉粥样硬化的关系早己被人们认识。由于脂质在内膜下沉积，并有单核-巨噬细胞进入内膜下，巨噬细胞在内膜下大量堆积，大部分吞噬脂质形成泡沫细胞，细胞体积增大使局部机械张力增加，与此同时巨噬细胞所产生的脂质过氧化物溶酶体酶，对周围组织有破坏作用。达成局部内皮坏死脱落形成小溃疡。以及血管平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展成为动脉粥样硬化性斑块。因发生斑块部位的动脉壁增厚、变硬，斑块内细胞成分坏死后与脂质结合，故称粥样硬化。动脉粥样硬化斑块呈散在性的动脉内膜病变，既可发生在主动脉，又可发生在直径为3mm的大、中等动脉内膜，最常见于冠状动脉，其次是脑动脉、颈动脉、主动脉，也可发生在肢体动脉（尤其是下肢动脉粥样硬化）。
（一） 胆固醇与低密度脂蛋白(LDL) 动脉粥样硬化斑块的发生与血浆脂质超过正常水平，尤其是高胆固醇血症有关。血浆胆固醇以脂蛋白的形式存在，其中60%～70%存在于低密度脂蛋白中。近年对动脉粥样硬化斑块成分的分析表明，斑块中80%的脂质存在于由单核-巨噬细胞摄取而进一步转化成的泡沫细胞中，主要以胆固醇酯的形式存在。其余20%则存在于平滑肌细胞、内皮细胞及细胞外基质中。在生理情况下，LDL与LDL受体结合，可以相对自由地出入动脉内膜。而当血浆LDL水平升高时，动脉内膜受LDL或其他因子的作用，产生氧自由基聚集及其他代谢产物，使进入内皮的LDL氧化修饰，成为OX-LDL，OX-LDL难以与受体结合，不能自由出入内膜被巨噬细胞所清除，因而大量沉积在内膜下。沉积的OX-LDL可损伤内皮功能而促使血管细胞表面粘附分子-1大量产生，使血流中的单核细胞与内皮细胞粘附，而大量进入内皮下，进一步摄取脂质并转化成泡沫细胞，使斑块进一步发展增大[14]。
国外基础研究[15]报告高浓度的LDL能提高单核细胞和内皮细胞之间的粘附能力，认为内皮细胞在氧化修饰的LDL的作用下经历一种活化作用，内皮细胞持续暴露在这种氧化型LDL下最终能导致细胞受损；活化的内皮细胞获得一种特性有利于其表面凝血酶和纤维蛋白的产生。当高胆固醇血症发生时，凝血酶对内皮细胞、单核细胞、平滑肌细胞和血小板等发生作用，将促进动脉粥样硬化的形成；同时氧化修饰的LDL能激活循环中的单核细胞，使其获得凝血片段，能促使凝血酶的产生；有研究显示当血小板暴露在高胆固醇血症的血浆中时，血小板有增加聚集的趋势。这可能是因为高胆固醇血症病人血小板表面的纤维蛋白原的数量增加，血小板粘附能力增强之故。
（二） 高密度脂蛋白(HDL) HDL是一种小而致密的球型脂蛋白，其中脂质与脂蛋白各占50%。其中脂质主要为磷脂、胆固醇、甘油三脂。蛋白质主要是Apo-I、Apo-Ⅱ。HDL的主要功能是接受细胞的或脂质水解时释出的磷脂和胆固醇，并将这些脂质转运到肝脏再循环或排除体外，故HDL有使胆固醇逆转运作用。研究资料[16]表明AS的发生与血浆HDL水平呈负相关，与LDL水平呈正相关。当血浆LDL水平降低，HDL水平升高时，胆固醇可从AS斑块中被清除。HDL还能抑制LDL氧化，促进细胞分裂、改善动脉血管的异常收缩、减少血管内皮细胞分泌表皮生长因子、刺激内皮细胞合成前列环素并延长其半衰期、阻止由氧化修饰的LDL诱导单核细胞迁移及阻止内皮细胞粘附单核细胞等，对血管壁的损伤有保护作用，从而抑制AS的形成。此外，HDL还有促进纤溶的作用，有利于微小血栓的溶解。
（三） 甘油三脂(TG) TG主要分布在富含TG的脂蛋白颗粒中，如乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)两者的残粒，及中间密度脂蛋白(IDL)等。目前认为残粒及IDL有直接的独立于LDL的致动脉粥样硬化作用，小颗粒的VLDL也有致病作用。高TG时，HDL中的胆固醇酯因其转移蛋白的作用而与VLDL中的胆固醇酯进行交换，使HDL-C下降，因此，HDL-C往往与TG呈负相关。高TG血症伴HDL-C降低、LDL-C升高对AS及冠心病的发生发展有重要意义，并有促进粥样斑块破裂的作用[17]。
（四） 脂蛋白(a)[Lipoprotein(a)， LP(a)]和载脂蛋白(a) [Apolipoprotein， Apo(a)] LP(a)的结构与LDL极相似，与LDL不同的是它还带有1～2个Apo(a)。Apo(a)与纤溶酶原结构有91%～94％相似性，并与纤溶酶原在抗原件上有交叉反应。因此其导致AS的可能机理有：抑制纤溶酶原与纤维蛋白原、纤维蛋白结合，抑制t-PA与纤维蛋白结合从而抑制纤溶酶原的活化；竞争性地抑制纤溶酶原与TS结合．从而减弱血管外的纤溶作用；影响受体介导的脂蛋白摄取过程，当动脉内膜受损时、LP(a)可与纤维蛋白形成复合物沉积在动脉壁，结果带入胆固醇和不能水解的纤维蛋白而促发AS。
（五） 氧化修饰脂蛋白 脂类氧化修饰可造成细胞及载脂蛋白的不稳定，氧化修饰的LDL进一步加剧过氧化进程。氧化型LDL既可以被吞噬细胞清道夫受体吞噬形成泡沫细胞，又可以刺激平滑肌细胞增殖及向内膜迁移、并激活血小板致血栓形成。因此氧化型LDL可能参与动脉硬化发生、发展的全过程。
1. 氧化型LDL在动脉<[下一页] [1] [2] [3]