高血压和高胆固醇水平是最主要的心血管危险因素
2002年世界卫生组织报告显示，高胆固醇血症（>4.5 mmol/L）和血压升高（SBP>115 mm Hg）是最主要的心血管疾病危险因素。相当高比例的人群同时存在这两种危险因素。中国的胆固醇水平与心血管疾病相关性的流行病学研究显示，即使在胆固醇水平较低的人群中，胆固醇水平仍然与冠心病死亡率直接相关（图1A）。血压水平与心血管疾病相关性的研究显示，虽然血压水平越高，冠心病危险越高，但是在血压水平轻度升高的人群中，冠心病事件的发生率是最高的（图1B）。
因此，理想的心血管疾病预防策略应当建立在下列认识的基础上：①高血压、高胆固醇水平是冠心病和卒中的两大主要危险因素；②大部分发生冠心病和卒中的患者，其血压和胆固醇水平是异常的，但并不是显著升高；③如果仅仅治疗单个危险因素显著升高的人群，势必遗漏大多数有心血管疾病危险的患者，因而无法有效预防冠心病和卒中。
图1 A. 9021例中国人随访8~13年—不同胆固醇水平的冠心病死亡相对危险
图1B. 不同血压水平的冠心病危险
降压/降脂联合干预，更有效预防心血管疾病
Bryan Williams教授指出：“仅干预一项危险因素不足以充分预防心血管疾病。这可能是未来10年内我们应当始终秉承的观点。这一观点将有利于持续减少心血管疾病负担。” 
表1. 有关他汀类药物的临床研究
在降压治疗基础上加用降脂治疗，可进一步降低心血管危险 多项有关他汀类药物的临床研究证实，即使对于已经接受治疗的高血压患者，常规降脂治疗仍可进一步使终点事件发生危险降低15%~48%，其降低幅度与血压正常患者相当（表1）。最新发表于《英国医学杂志》的随机对照临床研究荟萃分析表明：在无心血管疾病的人群中，他汀仍可改善生存率、减少主要心脑血管事件。
图2. ASCOT-LLA——主要终点（非致死性心肌梗死和致死性冠心病） ASCOT-LLA--致死性和非致死性卒中
著名的ASCOT研究是证实在降压治疗基础上，他汀在心血管疾病一级预防领域疗效的重要循证医学证据。ASCOT研究包含降压(ASCOT-BPLA)和降脂(ASCOT-LLA)两个分支。其中，降压分支对新的降压治疗方案(氨氯地平±培哚普利)与传统的降压治疗方案(阿替洛尔±苄氟噻嗪)进行对比，研究在随访5.5年后因为新降压治疗方案获益显著而提前终止。降脂分支研究在胆固醇水平≤6.5 mmol/L的高血压患者(受试者为10 305例)中比较了阿托伐他汀10 mg与安慰剂的疗效。ASCOT-LLA回答了一个重要问题：在一级预防领域，降压治疗基础上常规使用他汀类药物收益如何？降脂分支原计划随访5年，在平均随访到3.3年时，因为阿托伐他汀组获益显著而提前终止。结果显示：在降压治疗基础上，阿托伐他汀进一步使主要终点（非致死性心肌梗死和致死性冠心病）发生危险降低36%（P=0.0005）；使致死性和非致死性卒中发生危险降低27%（P=0.0236）（图2）。因此，对于高危患者的心血管疾病预防而言，单纯降压治疗是不够的。ASCOT-LLA研究还表明，在不同的降压治疗方案基础上阿托伐他汀的治疗收益有所不同。在氨氯地平为基础的降压治疗组中，阿托伐他汀进一步使非致死性心肌和致死性冠心病发生危险降低53%（P<0.001）；在β受体阻滞剂为基础的降压治疗方案中，阿托伐他汀进一步使上述终点的发生危险降低16%，与加用安慰剂相比无显著差异（P=0.30）（图3）。
图3. ASCOT-LLA 2X2分析――主要终点（非致死性心肌梗死和致死性冠心病）
降压/降脂联合干预的心血管收益优于单纯降压或者降脂治疗
近期发表的ASCOT后续分析显示，基线时估计CHD事件危险为22.8个事件/1000患者年，而研究结束时的真实CHD事件发生率为4.8个事件/1000患者年，即降压/降脂联合治疗使CHD危险降低79%。
安慰剂对照研究的荟萃分析显示：单纯降压治疗（降低15/10 mm Hg）使冠心病和卒中危险分别降低30%和45%；单纯降脂治疗（总胆固醇降低1 mmol/L）使冠心病和卒中危险分别降低25%~35%、15%~20%；而降压/降脂联合治疗则使冠心病和卒中危险分别降低50%和55%。
TNT研究中，9739例临床确诊的稳定性冠心病患者随机接受阿托伐他汀10 mg或80 mg治疗。事后分析证实：随访4.9年后，与LDL-C水平处于最高分位且SBP ≥140 mm Hg的患者相比，LDL-C水平处于最低分位且SBP <140 mm Hg患者的心血管事件相对危险降低42%（表2）。
表2. TNT研究――不同血脂水平和血压水平的心血管事件发生率（n＝9739）
单纯强调积极控制血压可能增加心血管危险――J曲线的临床启示
2009年美国高血压协会（ASH）年会上公布的TNT研究印证了血压与心血管事件之间的确存在J曲线。研究结果显示，与参照血压水平（收缩压>130~140 mm Hg、舒张压>70~80 mm Hg）相比，收缩压<110 mm Hg患者的心血管事件危险升高3倍，舒张压<60 mm Hg患者的心血管事件危险升高3.3倍。
综上所述：积极治疗单个心血管危险不能获得最佳的治疗收益，甚至有可能带来危害，如过度降压时出现的J曲线。与干预单个危险因素相比，联合干预多种心血管危险是更有效的心血管疾病预防策略。
氨氯地平/阿托伐他汀联合治疗的获益机制
ASCOT研究及显示，不论是氨氯地平为基础的降压治疗组和阿替洛尔为基础的降压治疗组，与安慰剂相比，阿托伐他汀降低总胆固醇、LDL-C、甘油三酯，升高HDL-C的疗效无显著差异。CAFE-LLA亚组分析显示，与安慰剂相比，阿托伐他汀对高血压患者的外周血压和中心动脉压均无显著影响。因此，在降压治疗基础上加用他汀进一步减少心脑血管事件的收益并非源自降压作用，而是通过其他机制的相加作用所致。细胞水平的研究揭示了氨氯地平和阿托伐他汀发挥协同作用的可能机制：氨氯地平/阿托伐他汀联合治疗促进内皮细胞的NO合成。研究显示，与氨氯地平或阿托伐他汀单用相比，二者联用更有效促进人内皮细胞中NO的合成（图4）。
图4. 氨氯地平、阿托伐他汀、氨氯地平＋阿托伐他汀对人类内皮细胞中NO水平的影响
氨氯地平/阿托伐他汀单片复方制剂（SPC）获益显著
个体通常同时存在多种心血管危险因素，理想的治疗方案常常涉及多种药物。多种成分的单片复方制剂有助于改善治疗依从性，逐渐成为近年来的研究热点。JEWEL计划是在加拿大和欧洲开展的评价氨氯地平/阿托伐他汀单片复方制剂疗效的临床研究。JEWEL计划包含两个为期 16周、开放式研究（JEWEL -1和JEWEL -2），分别入选了1138例和1107例患者，研究对象均为同时存在高血压和血脂异常的患者。结果显示：①氨氯地平/阿托伐他汀单片复方制剂有效控制血压并降低LDL-C水平，使50%的患者SBP和LDL-C同时达标。②根据ESC心血管危险评分，氨氯地平/阿托伐他汀单片复方制剂使各个研究地区的10年致死性冠心病危险降低38%~50%，平均危险降低44%。
从临床研究到临床实践――他汀持久治疗的必要性
一项最新发表的以以色列人群为基础的队列研究评价了他汀治疗的持续性与全因死亡之间的关系。229 918例患者入选，1998~2006年之间服用他汀进行心血管疾病一级和二级预防。研究随访4~5年，记录患者服用他汀时间（PDC），主要终点为总死亡率。研究显示，与PDC<10%的患者相比，PDC>90%患者的一级预防和二级预防的心血管危险降低40%~50%。此项研究观察到的他汀获益反映了临床实践中的“真实”情况，显著高于随机临床研究中的他汀获益幅度。因此，强化以下治疗理念是至关重要的：<[下一页] [1] [2]