脂代谢异常作为重要的致动脉粥样硬化危险因素，与其发生、发展密切相关，而血清总胆固醇和LDL-C升高已被证实是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素。近20年，国内人群血脂水平大幅度升高，血脂异常者已达1.6亿人，其中18岁以上患病率高达18.6%，严重威胁公众健康，而血脂异常者符合《中国成人血脂异常防治指南》的总达标率仅为50%，高危和极高危组的达标率更是只有49%和38%。总体来说，国内血脂异常的防治情况不容乐观，这可能与调脂药物的不合理应用、患者治疗依从性差、药物不良反应影响了长期坚持治疗及治疗费用高等因素有关。2009年国内第一个原研缓释他汀——氟伐他汀钠80 mg缓释片上市。以下从药代动力学、血脂谱干预、循证证据和安全性几个方面做简要的介绍。
缓释剂型的药代动力学特征
《中国成人血脂异常防治指南》中指出：他汀均存在“6%定律”，即他汀的剂量倍增后，仅能在原有基础上进一步降低LDL-C 6%，而他汀的不良反应发生率却会随着剂量的增加而显著增加。许多研究证实，他汀对肝酶的影响及肌肉毒性明确存在剂量依赖性。上述现象的可能机制为，他汀口服后在肠道迅速吸收，入血前要首先经过肝脏，而肝脏对药物的摄取具有饱和效应，这时候再增加他汀的剂量不但不能使靶器官肝脏中的药物浓度升高，反而使系统暴露增加，全身不良反应增加。氟伐他汀钠80 mg缓释片通过改变药物的释放方式，使他汀在肠道缓慢吸收，避免肝脏摄取的饱和性，使疗效提高的同时，降低系统暴露、避免不良反应发生（图1）。
图1 缓释剂改变释放方式，提高疗效同时，避免不良反应
氟伐他汀钠缓释剂采用亲水凝胶骨架片结构，其外层亲水聚合物遇肠液后形成半渗透性的凝胶基质层，随着凝胶基质的不断蚀解里面的氟伐他汀以扩散的方式8小时缓慢释放（图2）。由于一天一次服用，更利于提高患者服药依从性；而独特的骨架片结构也使该药具有极佳的药物动力学效应，吸收速率较氟伐他汀速释胶囊40 mg bid减慢了50%，系统暴露率减少了50%，而作用持续24小时，并且标准膳食脂肪饮食下疗效不受食物影响，可在一天任意时间服用而不影响其疗效。
图2 氟伐他汀缓释剂80 mg给药系统
氟伐他汀钠80 mg缓释片的调脂作用
氟伐他汀缓释片较速释胶囊更强降低LDL-C，满足中国指南的达标要求。3项研究共纳入1674例患者的III期临床试验汇总分析显示：原发性高胆固醇血症患者应用氟伐他汀缓释片80 mg/日4周，LDL-C降幅较40 mg速释胶囊增加了11%。其中40%的患者LDL-C的降幅超过40%。平均LDL-C较基线降低了38%，平均HDL-C升高8.7%，对于混合型高脂血症的患者，TG降低达24%~31%，HDL-C升高达12%~21%。一项前瞻、开方标签、盲终点的头对头研究比较了氟伐他汀缓释片80 mg与阿托伐他汀20 mg对糖尿病患者HDL-C水平的影响，结果表明，治疗3个月后氟伐他汀组HDL-C较基线增加了12%，apo A-I增加5%，而阿托伐他汀组HDL-C、apoA-I较基线无变化，两药相比差异具有显著性（P<0.01）。氟伐他汀对2型糖尿病患者LDL亚组分影响的研究显示，氟伐他汀80 mg缓释片可以明显减少糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白（sd-LDL）亚型达28%（P=0.001）。可见氟伐他汀缓释片在使LDL-C达标的同时明显降低致动脉粥样硬化作用更强的sd-LDL亚组分，并且降低甘油三脂（TG），更强升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），针对“致动脉粥样硬化血脂谱”进行全面调脂（图3）。
图3 氟伐他汀缓释剂全面干预致动脉粥样硬化血脂谱
循证证据，逆转稳定斑块，降低心血管事件
LIPS研究是第一次他汀对首次PCI术后患者长期预后影响的里程碑式研究，共入选1677例已接受PCI治疗的冠心病患者；随机接受氟伐他汀80 mg/d或安慰剂，平均随访3.9年，结果氟伐他汀能够显著降低主要不良心血管事件（MACE）发生率22%（P=0.0127），而糖尿病亚组患者的MACE显著降低了51%（P=0.0088）。这使得氟伐他汀成为首个被FDA批准用于PCI术后二级预防的他汀。
2009年7月《JACC：心血管介入》杂志发表了一项采用虚拟组织学血管内超声成像技术（VH IVUS）评价氟伐他汀对冠脉斑块影响的研究。纳入80例稳定型心绞痛患者，随访12个月。结果氟伐他汀组斑块体积较基线下降8%（P<0.0001），斑块内纤维脂肪组织体积明显较基线相对下降了59%（P<0.0001），纤维组织体积增加了11%，该研究证实氟伐他汀可以稳定并逆转斑块（图4）。
图4 氟伐他汀组纤维脂肪组织明显减少，纤维组织增加，阻止了坏死核心的扩大
2009年9月《新英格兰杂志》发表的DECREASE III研究观察了围手术期服用氟伐他汀80 mg缓释片对术后30天心脏事件的影响，结果表明，主要终点心肌缺血事件与对照组相比显著降低47%（P=0.016），次要终点心源性死亡和非致死性心梗的相对风险显著降低了52%（P=0.039）（图5）。需治疗人数（NNT）分析显示，每19例氟伐他汀治疗的患者中即可以避免1例患者发生围手术期心血管死亡或心肌梗死，该研究的结果促使2009年ESC公布的《围手术期心脏风险管理指南》中，把他汀围手术期治疗作为Ib类证据推荐应用于高危手术患者。
图5 氟伐他汀80 mg缓释片显著降低术后30天心肌缺血和心血管死亡与非致死性心梗联合发生率
良好的安全性，更少药物相互作用
氟伐他汀80 mg缓释片可以被患者良好耐受。III期临床试验汇总分析显示80 mg缓释片的不良事件发生率与40 mg/日接近。一项队列研究观察了1229例老年（70~85岁）原发性高胆固醇血症患者，氟伐他汀80 mg组与对照组在任何不良事件、药物相关不良事件、因不良事件终止治疗发生率方面无显著差异。没有出现转氨酶连续2次大于正常值上限3倍的病例，无1例肌酸激酶大于正常上限5倍的病例。PRIMO研究作为迄今有关他汀肌肉症状最详细的观察性研究，共入选7924例大剂量他汀治疗患者，结果发现氟伐他汀80 mg缓释片组肌肉症状发生率最低（5.1%）。2406研究是仅有的一项评估有过他汀相关肌痛患者使用他汀安全性的前瞻性随机对照试验，结果84%应用其它他汀不耐受的患者可成功接受氟伐他汀80 mg缓释片单药或与依折麦布10 mg联合治疗，而随访12周内未再次出现肌肉症状。这可能与氟伐他汀独特的药物代谢途径有关，其主要通过CYP2C9代谢，与临床常用的心血管药物很少产生药物间相互作用，因此可以安全联用；同时氟伐他汀缓释剂的药代动力学特点避免了大剂量他汀导致的系统暴露的增加。
总之，氟伐他汀作为第二代人工合成的他汀类药物，不仅能够全面干预患者血脂谱、有效降低心血管事件，还具有卓越的安全性。2009年即将在中国上市的氟伐他汀80 mg缓释片 更是在增加疗效的同时，避免了大剂量他汀所致的不良反应，能够充分满足患者的调脂需求，是适合中国患者调脂治疗的理想他汀。
（编辑 静松）
本文由复旦大学附属中山医院诸骏仁教授审校
[下一页] [1] [2] [3]