卒中呈全球流行趋势。不过近10年来，卒中的发病机制、危险因素以及治疗等领域却取得了十足的进步。鉴于栓塞在缺血性卒中的发病机制中扮演着重要角色，为此接受抗凝药物或抗血小板药物治疗，干预凝血或血凝块形成似乎也是合乎情理。部分证据也支持接受某些抗凝药物用于卒中的预防治疗。但因支持力度有限，以至于急性缺血性卒中患者到底该不该接受抗凝治疗尚存争议。本文旨在系统回顾近些年来急性缺血性卒中抗凝领域内的重要文献，简要阐述争论双方的观点，以期在争辩中理清思路，为临床实践提供有益的借鉴。
甲方：不主张在缺血性脑卒中的早期接受抗凝治疗
尽管不少证据提示了抗凝药物可预防早期卒中复发——该“早期”涵盖的时间从入院至卒中后4周，但随之而伴发的颅内出血或颅外出血事件的增加却叫人望而却步。
2008年发表的针对缺血性卒中早期使用抗凝药物的荟萃分析包括了24项临床试验23，748例患者。基于其中11项试验（22，776例患者）数据的分析表明，抗凝治疗不能减少随访期末死亡率（OR 1.05，95% CI 0.98 ~ 1.12）。基于其中8项试验（22，125例患者）数据的分析表明，抗凝治疗不能减少随访期末死亡率及生活不能自理患者的比例（OR 0.99， 95% CI 0.93 ~ 1.04）。尽管抗凝治疗可以减少随访期结束时患者缺血性卒中复发（OR 0.76，95% CI 0.65 ~ 0.88），但同时增加症状性脑出血的发生(OR 2.55，95% CI 1.95 ~ 3.33)。该荟萃分析表明，缺血性卒中后使用抗凝治疗无法为患者带来短期或长期的净获益[1]。而且，各种抗凝药物，包括普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LMWH）、类肝素、凝血酶抑制剂等均不能使患者从总体上获益[1]。
Cochrane 2008系统评价表明每年每1000例接受抗凝治疗的患者中，抗凝治疗使致死性颅内出血事件额外增加11例，颅外出血事件额外增加25例。结果提示与安慰剂相比较，非心源性栓塞缺血性卒中与短暂脑缺血患者，长期抗凝治疗未见显著获益，出血风险反显著升高[2]。
基于以上试验，世界各国的指南均不推荐在缺血性卒中急性期使用抗凝药物。2008年欧洲卒中组织（European Stroke Organization ，ESO）的《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南》指出，不建议急性缺血性卒中患者早期应用UFH、LMWH或类肝素[3]。2007年美国心脏协会/美国卒中学会成人缺血性卒中早期治疗指南指出：①不建议急性期应用抗凝药物来预防卒中早期复发或改善神经功能和预后；②考虑到严重的颅内出血并发症，中重度卒中患者不建议紧急抗凝治疗；③不建议静脉重组组织纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗24小时内开始抗凝治疗[4]。2008年美国胸科医师学会的缺血性卒中的抗栓及溶栓治疗指南指出，对于急性缺血性卒中患者，反对经静脉或皮下使用足量抗凝药或LMWH或类肝素[5]。
乙方：倾向于急性缺血性卒中辅以适当的抗凝治疗
从病理生理机制上分析，急性缺血性卒中患者使用抗凝治疗能十分有效防止血栓形成，预防早期脑卒中复发，阻止神经症状的恶化，改善脑卒中预后，不过目前尚无坚定地循证证据的支持。尽管如此，但基于以下适应证，临床实践中部分医生还是倾向于卒中或短暂性脑缺血患者及早辅以适当的抗凝治疗。
● 心源性再栓塞的高危患者（如，经超声心动图确诊有心内栓塞的房颤患者、人工瓣膜、左房或左室栓塞，心肌梗死发生后4周内）；
● 症状性颅内或颅外动脉粥样硬化性狭窄伴发症状逐渐加重的TIAS或者早期进展性卒中；
● 基底动脉栓塞，在接受动脉内纤维蛋白溶解治疗开始前给予肝素治疗，也可在患者入院后，如果需要接受球囊血管形成术，或者动脉内溶栓治疗后，给予抗凝治疗；
● 静脉窦血栓形成，甚至伴随脑出血者，一些小型研究证实，接受足量肝素治疗临床事件获益显著优于安慰剂治疗；
● 缺血性脑卒中伴高凝状态。
另外也有研究提示，卒中患者接受抗凝治疗能否获益可能与种族相关。迄今为止惟一在亚裔人群中进行的FISS和FISS-tris研究显示急性卒中患者LMWH抗凝治疗的益处。但FISS-bis研究却显示，LMWH与安慰剂相比，未发现减少死亡和生活依赖。
FISS研究由香港大学医学部Wong KS及其同事主持。共入选306例急性缺血性卒中患者，6个月后的结果显示，与安慰剂相比，速碧林0.4 ml，每天2次，安全有效，每5例患者中可以避免1例患者的死亡或生活依赖，且呈明显的剂量依赖性（P=0.005）（图1）[6]。
随后该研究小组开展了一项名为“亚洲地区低分子量肝素与阿司匹林治疗大动脉闭塞导致的急性缺血性卒中的随机对照研究”（FISS-tris研究），研究结果全文刊登在2007年《柳叶刀神经病学分册》。其结果也显示， 6个月时治疗效果良好的患者比例（Barthel指数≥85）速碧林组为73%，阿司匹林组为69%（绝对风险减少4%；95% CI：5 ~ 13）。对事先设定的次要观测指标分析显示，速碧林治疗结果优于阿司匹林组（OR 1.55，95% CI：1.02 ~ 2.35）。两组中梗死转化为出血及出现严重不良事件的情况类似。对无LAOD及所有治疗的患者进行事后分析，显示阿司匹林组和那屈肝素钙组出现良性结果的比例相似（分别为78% vs. 79%和73% vs. 75%）。 综上所述，结果显示在LAOD患者中，速碧林抗凝治疗与阿司匹林抗血小板治疗相比，毫不逊色，并且大部分评价结果提示大动脉粥样硬化特别是颅内动脉粥样硬化患者急性卒中治疗方面，速碧林反而显示出一定的优势。速碧林0.4 ml，每天2次治疗，对大动脉闭塞性急性缺血性卒中患者生活自理能力的改善优于阿司匹林。6个月后，速碧林组mRS评分0~1分的患者比例(54%)显著优于阿司匹林组(44%，P=0.042 ?)。
尽管亚裔卒中患者中，速碧林治疗取得了良好的治疗效果，但在欧洲进行的FISS-bis研究却显示，LMWH与安慰剂相比，未发现减少死亡和生活依赖。东西方人血管病变的不同已是不争的事实，东方人颅内狭窄相对较多，因此东西方抗凝治疗可能不同，抗凝治疗对亚裔患者可能减少早期死亡和致残。
总体来说，当前绝大多数急性缺血性脑卒中治疗尚缺乏循证依据，临床治疗主要是依靠临床经验以及一些小样本的临床研究。正如2008年ESO的《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南》指出的那样，某些特殊类型的急性缺血性脑卒中患者进行早期抗凝治疗可能是有益处的。
总结
马克思说“真理是由争论确立的”，通过对急性期缺血性脑卒中患者是否应当接受抗凝治疗的争辩，理清思路，最终服务于临床。正如大多数指南，如2008 ESO《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南》、2007年美国心脏协会/美国卒中学会成人缺血性卒中早期治疗指南以及2008年美国胸科医师学会的缺血性卒中的抗栓及溶栓治疗指南中指出的那样，不推荐在缺血性卒中急性期使用抗凝药物。但在某些特殊类型的患者中，如心源性再栓塞的高危患者、症状性颅内或颅外动脉粥样硬化性狭窄伴发症状逐渐加重的TIAS或者早期进展性卒中以及基底动脉栓塞等，早期抗凝治疗可能是有益处的。当然也期待临床开展一些设计严谨的大型循证研究进一步证实。
参考文献
1.Sandercock PA， Counsell C， Kamal AK. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev， 2008:CD000024.
2.Sandercock PA， Gibson LM， Liu M. Anticoagulants for preventing recurrence following presumed non-cardioembolic ischaemic stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD000248.
3.Ringleb PA. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis， 2008，25:457-507.
4.Adams HP Jr， del Zoppo G， Alberts MJ， et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council， Clinical Cardiology Council， Cardiovascular Radiology and Intervention Council， and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke， 2007，38:1655-711.
5.Albers GW， Amarenco P， Easton JD， et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest， 2008，133:630S-669S.
6.Kay R， Wong KS， Yu YL，et，al. Low-molecular-weight