张卓莉 北京大学第一医院
王勇 北京世纪坛医院
肺动脉高压病因与发病机制
肺动脉高压 (PAH) 的研究虽已有100多年历史，但其详细发病机制至今尚未完全清楚。目前有两点国内外专家比较肯定：第一，肺动脉高压即可是肺小动脉原发增殖性疾病，也可以是临床很多心、肺血管疾病发生、发展中重要病理生理过程，但共同特点都可因肺血管床面积缩小而导致肺循环血流通过受限，从而引起肺血管阻力增加，最终导致右心功能衰竭。第二，肺动脉高压的发生不能以单一的病理生理理论来解释，而是涉及细胞异常、分子介质和遗传因素等多个途径，内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血小板等多种细胞异常参与其形成，多种血管活性物质的失衡促进其发生，遗传因素在其发病中也起重要作用， 类似于癌症和动脉硬化。因此PAH病因目前更倾向于 “多次打击学说模型” 。 近年细胞生物学和分子遗传学的飞速发展促进了对肺动脉高压发病机制的深入研究，也带动了治疗学进步，推动了PAH治疗新药的研究与开发。如：前列环素，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶-5抑制剂等。另外丙酮酸脱氢酶、5-羟色胺载体、抗凋亡蛋白生存素以及一些转录因子（缺氧诱导因子-1α，活化T淋巴细胞核因子和电压门控性钾通道）都是将来新药研发的着眼点。血管活性肠肽和酪氨酸激酶抑制剂已经进入早期临床研究阶段。
组织病理学
PAH是一种肺小动脉（也称“阻力动脉”，因为它们调节肺的局部血流）受累的血管疾病。肺动脉病主要组织病理学改变包括中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及局部血栓形成，不同程度炎症细胞浸润。个别患者可能具有上述所有病理特征，并且病变的分布可能是散发或局部。除部分先天性心脏病相关性肺动脉高压患者外，PAH血管病变的发展过程由于难以获得成年患者标本还有待于进一步研究。然而，中膜增厚即肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积的增加，是由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多的结果，有证据表明中膜肥厚比内膜纤维化或丛样病变发生更早更易逆转。
右心室功能
肺动脉高压患者右心室功能决定患者的预后。由于后负荷增加导致右心室肥厚和扩大，右心室的代偿反应（每搏输出量的维持）在不同患者表现不一样，一些患者可以代偿而另一些失代偿（如室壁变薄，室腔扩大，右心室射血分数减少）的机制仍然不清楚。新生儿右心室更能耐受肺血管阻力增高，因此先天性心脏病相关性肺动脉高压儿童患者存活率更高。通过逆转肺血管阻塞或直接改善右心室收缩功能可能有效地增加右心室功能。
遗传学
基因研究大大提高了人们对于PAH发病分子机制的理解，目前认为Ⅱ型骨形成蛋白受体（BMPR2）和激活素样激酶1基因突变引起其功能缺陷是家族性肺动脉高压的重要发病机制。BMPR2为转化生长因子(TGF-β)超家族受体成员，通过激活细胞内SMAD和LIM激酶途径调节血管细胞生长，家族PAH普遍存在BMPR2基因突变导致SMAD信号通路功能缺失；出血性毛细血管扩张症和PAH患者也可检测到激活素样激酶1基因突变，激活素样激酶1编码TGF-β超家族受体蛋白，其突变能引起促进生长的SMAD依赖性信号通路改变。
血液和血管内皮异常
PAH血管腔内血小板血清素耗竭但血浆血清素增多，内皮功能失调，PAH内皮血管收缩剂/促有丝分裂复合物（如内皮素和血栓素）增加，血管扩张剂（如前列环素）减少。纤维蛋白肽a、组织型纤溶酶原激活物抑制物增加和组织型纤溶酶原激活物减少使血液处于高凝状态。内皮损伤使中膜平滑肌细胞处于循环有丝分裂原和生长因子环境，促进平滑肌细胞增殖。
前列环素（PGI2）和血栓素A2
前列环素和血栓素A2是花生四烯酸的主要代谢产物。前列环素主要通过PGI2受体磷酸腺苷环化酶增加细胞内第二信使环磷酸腺苷水平扩张血管，还能抑制血小板活性并有抗增殖作用。血栓素由内皮细胞和血小板产生，是一种有效的血管收缩药、平滑肌促分裂剂及血小板凝集诱导物。PAH以血栓素A2作用为主，血栓形成，细胞增殖和血管收缩。
内皮素-1（ET-1）
肺动脉高压患者ET-1水平增加，而肺血管ET-1清除下降。ET-1作用于血管平滑肌细胞的ETA受体、血管平滑肌细胞与肺血管内皮细胞的ETB受体两个不同的受体。ETA和ETB二受体介导血管平滑肌细胞增生，ETA受体介导血管收缩，ETB受体通过平滑肌细胞受体对血管收缩起作用，或通过血管扩张物质(NO，PGI )和血管收缩物质(血栓素)的释放，以及清除ET-1，使血管扩张或使血管收缩。血浆ET-1与肺动脉高压的严重性和预后相关。肺动脉高压时ET-1水平升高，在主肺动脉ET-1主要与ETA结合引起动脉中层平滑肌增殖；在肺阻力血管则与ETA、ETB结合引起血管平滑肌细胞增殖。
一氧化氮（NO）
NO是一种血管舒张因子，能够抑制血小板活化和血管平滑肌细胞增殖，由一氧化氮合酶（NOS）三种异构体催化L-精氨酸转变为L-瓜氨酸而产生。PAH患者内皮型NOS（eNOS）减少已得到证实。NO通过其第二信使环磷酸鸟苷（cGMP）水平调节血管张力、血流和炎症反应，具有广泛生物作用。过表达eNOS的转基因小鼠可阻止缺氧所致PAH的发生，相反，eNOS缺陷小鼠在中度缺氧时可产生严重PAH。PAH患者如吸入NO或NO前体一左旋精氨酸，则可缓解病情。过多的内皮细胞产生的NO可能导致异常血管形成，减弱平滑肌的靶向作用，从而导致细胞增殖和血管收缩。
其它血管活性物质
5-羟色胺（5-HT）是一种血管收缩剂并能促进肺动脉平滑肌细胞增生肥大。PAH患者血小板内5-HT减低，血清5-HT增加。人类PAH患者血清素5-HT载体活性增加已被证实，5-HT载体(5-HTT)的过表达是不同类型PAH的普遍病因之一，5-HTT多态性可能导致PAH的易感性，5-HTT和5-羟色胺2B载体等位突变已在PAH患者血小板和肺组织中得到证实，过度表达5-羟色胺载体转基因小鼠易患PAH并且钾离子通道Kv1.5表达减少。基于目前研究，5-羟色胺水平仍不可能是PAH的决定因素，事实上，5-羟色胺再吸收抑制剂在临床中广泛应用但并没有增加PAH发病率，还有潜在地治疗效果。血管活性肠肽是胰高血糖素生长激素释放因子家族成员之一，有类似前列腺素的药理构象，PAH患者血浆和肺组织血管活性肠肽减少，外源性血管活性肠肽能够减少肺动脉压力和肺血管阻力，并能抑制血小板活化和减少肺动脉平滑肌细胞增殖。
炎症
PAH的病变部位有巨噬细胞、淋巴细胞等炎性细胞浸润。部分患者体内抗核抗体及IL-1和IL-6等前炎性细胞因子水平升高，趋化因子等多种炎性标记物水平升高，这提示炎症在PAH形成过程中也起到重要的作用。
肺动脉平滑肌细胞
在正常情况下，由于成纤维细胞、肺动脉平滑肌细胞和肺动脉内皮细胞的增殖和凋亡之间保持着一种相对平衡，所以肺动脉壁的厚度和组织构成保持在一个理想水平，如果这种平衡因过度增殖而被打破，将出现肺动脉壁变厚、管腔狭窄甚至最终血管腔消失，这是PAH中最主要的一种病理改变。抑制肺动脉平滑肌细胞凋亡的主要因素为钾通道功能异常，在肺动脉平滑肌细胞中，钾通道的功能和表达减弱将延缓凋亡，促进肺动脉中膜肥厚的发生。抗凋亡蛋白Bcl-2能抑制钾通道功能，延长细胞生存时间。钾通道的表达和(或)功能下降导致所涉及的膜去极化，将引发细胞内钙离子升高，主要通过激活电压依赖性钙（VDCC）通道。在PAH患者的肺动脉平滑肌细胞中，钾通道的表达和功能的下降非常明显。膜去极化和电压依赖性钙通道开放可增加肺动脉平滑肌细胞中的钙离子浓度，从而引起肺动脉血管收缩和肺动脉中膜肥厚。另一个原因就是肺动脉平滑肌细胞增殖引起瞬时受体电位通道（TRPC）表达上调，促进钙内流。未来任何有效的治疗方法应该着眼于通过抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖和促进其凋亡来预防和(或)逆转血管的重塑，可能的话，预防细胞水平的血管收缩，上述三者的联合应用可能起到协同作用，最终改善PAH的预后。
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