他汀作为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能够有效降低LDL-C、TC，兼具抗炎、改善内皮功能、稳定斑块、抑制血栓形成等降脂外作用，目前已成为抗动脉粥样硬化治疗的基石。 大量循证医学证据表明，他汀对冠心病一级和二级预防均有显著疗效，能够有效降低冠心病患病率、冠状动脉事件发生率和提高患者生存率。20世纪完成的5项里程碑式的大规模临床试验4S（1994）、WOSCOPS（1995）、CARE（1996）、LIPID（1998）、AFCAPS/TexCAPS（1998），显示了他汀调脂的临床益处，奠定了其在稳定型冠心病治疗中的核心地位。然而这些研究中他汀平均应用了5~6年，对于急性冠状动脉综合征患者也需4个月的他汀治疗才能减少临床事件。因此，要减少临床终点事件则必需长期应用他汀。然而基础研究发现，他汀服用后3小时就可以通过快速促进一氧化氮的合成而改善内皮功能，24小时内就可以显示出良好的抗炎作用。可以说既往对于如何利用他汀降脂外效应达到短期临床获益尚未明了。近期公布的许多他汀围手术期临床研究，为世人展现出他汀“鲜为人知”的另一面。 DECREASE Ⅲ研究，每19例患者围手术期应用氟伐他汀，即能减少1例术后30天心血管死亡或心肌梗死。 2008年9月ESC年会发布的DECREASE III研究，是一项前瞻、双盲、安慰剂对照研究，旨在探讨短期应用氟伐他汀能否减少血管手术围手术期（术后30天内）心脏事件。该研究共入组497例非心脏血管手术患者，其中48%行腹主动脉手术，39%行下肢动脉重建术，平均年龄65.7岁，入选时均未使用他汀。围手术期随机分配接受氟伐他汀80 mg/d或安慰剂，两组均加用b受体阻滞剂，术前中位使用37天，术后继续用30天。结果显示，氟伐他汀组的术后30天心肌缺血发生率比安慰剂组显著降低47%（10.9% vs. 18.9%，OR=0.53，P=0.016）（图1），氟伐他汀组心血管死亡与非致死性心肌梗死联合终点显著下降52%（4.8% vs. 10.1%，OR=0.48，P=0.039），其中安慰剂组术后13天是事件高发期，而氟伐他汀组事件高发期缩短为5天。NNT分析显示，每19例患者围手术期应用氟伐他汀，即能减少1例术后30天心血管死亡或心肌梗死。该研究为他汀的多效性作用提供了有力的循证数据，证实接受非心脏血管手术的患者，围手术期服用氟伐他汀（来适可）即可取得心脏获益。 NAPLES II 研究，术前单次他汀治疗即可影响PCI预后。 PCI术后的围手术期非Q波心肌梗死是一种常见并影响预后的并发症。2009年3月ACC58届年会i2峰会上发布的NAPLES II研究结果。该试验目的是观察择期PCI患者术前24小时内单次、大剂量阿托伐他汀能否有效阻止心肌梗死标记物增高。共入选了668例既往未行他汀治疗且准备择期PCI的患者，平均年龄64岁，随机分配为术前24小时口服80 mg阿托伐他汀组（n=338）和非他汀对照组（n=330）。结果显示，主要终点方面，阿托伐他汀组和对照组术后6小时、12小时CK-MB高于正常上限3倍的比例分别为9.5%和15.8%（P=0.014，OR=0.56），cTnI高于正常上限3倍的比例分别为26.6%和39.1%（P<0.001，OR=0.56）（图2）。次级终点方面，住院期间死亡、再次血运重建、Q波心肌梗死上无显著差异，但非Q波心肌梗死及联合终点均显著下降。该研究证实单次、大剂量（80 mg）、负荷（24小时内）给予阿托伐他汀，能够降低择期PCI手术患者围手术期非Q波心肌梗死的发生；该获益亦可能与他汀的降脂外效应有关。 ARMYDA-Recapture，他汀长期治疗的患者亦能获益于术前顿服。 DECREASE III研究、NAPLES II研究观察的对象均为入选时尚未服用他汀的患者；在他汀普及的情况下，很多患者已接受了长期他汀治疗，这些患者PCI术前给予负荷剂量的他汀能否进一步减少心脏事件？第58届ACC年会所公布的、由意大利4个中心完成的ARMYDA-Recapture研究力图给出答案。该研究入选了352例稳定性心绞痛或非ST段抬高ACS患者，平均年龄66±10岁，所有患者均在接受长期他汀治疗（>30天）。随机分为两组，一组PCI术前12小时给予阿托伐他汀负荷量80 mg，术前2小时再给予40 mg（n=177），另一组给予安慰剂（n=175）；术后所有患者均给予阿托伐他汀40 mg/d。结果显示，阿托伐他汀组主要终点30天MACE（心源性死亡、心肌梗死或靶血管血运重建率）发生率较对照组显著减少（3.4% vs. 9.1%，P=0.045），相对风险降低了48%（NNT=17），尤以围手术期心肌梗死发生率下降为著（3.4% vs. 8.6%，P=0.06）。该研究提示即使长期他汀治疗的患者，PCI术前应用负荷剂量的阿托伐他汀仍能进一步改善临床预后。 总结 综合分析上述三个研究，可见他汀短期应用即能获得早期收益——心血管事件发生率不同幅度的下降，终点事件需治疗例数（NNT）非常小（表1）。这种早期获益不能排除他汀降低LDL-C的作用，但更可能与他汀的多效性作用，特别是抗炎和稳定斑块的作用有关。 炎症被认为是动脉粥样硬化形成的潜在机制，并在动脉粥样硬化全程发挥重要作用，其能够影响斑块稳定性，使动脉粥样硬化斑块由“寂静”向破裂转变，如斑块内激活的巨噬细胞、T细胞和肥大细胞可促进斑块破裂部位的炎症反应，早在1995年PK Shah等即提出巨噬细胞浸润到斑块中可能通过释放基质金属蛋白酶（MMPs）引起斑块破裂；另外，半胱氨酸蛋白酶可能也起作用。此外，还应注意到，血小板不仅在破裂后血栓形成中起作用，而且在激发炎症、促进动脉粥样硬化病变发生发展过程中也有重要作用。众多临床证据表明，由严重狭窄所致的心肌梗死只占很少一部分，大部分心肌梗死发生在管腔狭窄并不严重的斑块破裂的血管。因此，体内促炎和抗炎失衡可能是动脉粥样硬化发生与进展或发生冠脉事件的一个核心环节，目前他汀具有抗炎作用正引起重视，可能是与降低LDL-C并行的另一种心脏保护机制。 有研究显示，近期发生心血管事件的患者中，停用他汀能够增加心血管事件复发的风险，如PRISM研究，停用他汀患者的死亡和非致死性心肌梗死发生率增加，并且多发生于第一周，与血脂水平和疾病严重程度无关（Heeschen C， et al. Circulation 2002;105:1446-1452），分析原因，炎症因子反弹可能是主要机制之一。围手术期心血管事件高发也可能与炎症因子增加、斑块破裂有关。前述研究中，DECREASE III研究显示氟伐他汀组高敏C反应蛋白（hs-CRP）较基线降低21%，安慰剂组则增加3%（P<0.001），两组白介素-6（IL-6）分别较基线降低33%和4%（P<0.001），表明短期应用氟伐他汀即可获得显著抗炎功效。ARMYDA-RECAPTURE研究证实阿托伐他汀组与安慰剂组相比，PCI术后CRP升高程度亦有所减小（2.1 mg/L vs. 3.0 mg/L，P=0.12）；而NAPLES II研究也表明，高CRP患者从他汀的获益更明显——与基线CRP较低者相比，阿托伐他汀对CK-MB的作用在基线CRP升高者中更为显著，阿托伐他汀组与对照组CK-MB高于正常上限3倍的比例分别为4.6%和16.5%（P=0.016）。因此，他汀的抗炎效应可能是上述研究心脏获益的一个主要原因。 总之，他汀的多效性特别是抗炎作用，在心脏保护方面与LDL-C降低作用同样重要。充分重视他汀的降脂外作用，为临床治疗开辟了新的思路。