1强化调脂概念的界定不够明确
2002年公布的心脏保护研究（HPS）结果显示，将冠心病和冠心病高危患者的LDL-C水平降至100 mg/dl可观察到26%的心血管事件风险下降，同时若将LDL-C水平从100 mg/dl降至70 mg/dl左右则其心血管事件风险再下降22%。因此，强化调脂（intensive lipid-modifying therapy）的概念被提出并得到普遍的重视。2004年美国ATP III的修改版将冠心病及其等危症的LDL-C治疗目标界定为<100 mg/dl，同时将<70 mg/dl作为可选目标后，调脂治疗则从原来的常规他汀剂量阶段进入到强化调脂治疗阶段，其后陆续发表了有关急性冠状动脉综合征（ACS）的A to Z、 PROVE IT和有关稳定冠心病的TNT和IDEAL等研究结果。现强化调脂已备受关注，然而时至今日任何相关指南和学术团体的共识均未对其概念内涵予以明晰的界定，概括起来有下述两方面的困惑：（1）强化调脂的标准界定不明确，是指患者的LDL-C水平，还是投予他汀的剂量？若以患者LDL-C水平（<70 mg/dl）为标准，对于诸多ACS患者和包括糖尿病在内的极高危者而言，其LDL-C水平可能不高，甚至LDL-C水平<70 mg/dl，则不应给予大剂量他汀，或应完全不给予他汀治疗。但众多相关证据表明，对于上述人群无论LDL-C水平如何，大剂量他汀治疗均能显著改善其心血管预后。可见以患者LDL-C水平为强化调脂标准是有局限的，至少不合适用于ACS和伴低LDL-C的极高危者。若以投予的他汀剂量为界定标准，则指南并未明确界定出需大剂量他汀治疗的特定人群。显然，对所有调脂对象均予以大剂量他汀治疗是不妥的，甚至是有害的，因为到目前为止，无论从效益/风险，还是效益/费用分析方面都无从提供任何支持证据。（2）强化调脂的药物界定不明确，是单指他汀抑或包括其他降LDL-C的药物？按现行指南精神理解，不管用什么药物，只要能将血浆LDL-C水平降至<70 mg/dl则应称之为强化调脂治疗。然而，现有证据仅表明只有大剂量他汀才能使治疗对象的预后终点获益，而胆固醇吸收抑制剂依折麦布虽能使LDL-C水平降至<70 mg/d以下，但到目前为止尚无其改善患者临床预后的任何证据，就连所观察的颈动脉内中膜厚度(IMT)和斑块大小变化的替代终点也未显示出其潜在的优势。由于上述困惑的存在，对强化调脂产生的不同理解势必会影响到调脂策略的合理实施，对稳定冠心病的治疗措施更是如此。
2 稳定冠心病是否稳定？
近年来，由于对急性心肌梗死（AMI）发病机制的深入了解，重新认识了AMI的表现形式，提出了ACS的概念，并将冠心病分为稳定性心绞痛和ACS。ACS是不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等急性冠状动脉事件的总称，其发病机制主要是因为冠状动脉粥样斑块的不稳定导致斑块破裂、诱发血栓形成。稳定性心绞痛呈慢性经过，由于动脉粥样硬化病变逐渐进展而使冠状动脉发生一定程度的狭窄，临床上多表现为因心肌需氧量增加而诱发的劳例型心绞痛。新的分类方法除了突出不同类别冠心病发病机制的差异外，另一重要特征是更加适应治疗学的需要，即简单、方便和实用。原则上，对ST段抬高的AMI患者予以迅速的血管再通治疗，对ST段不高的AMI和不稳定性心绞痛患者予以抗栓而不溶栓的治疗措施，对稳定性心绞痛则予以综合的抗动脉粥样硬化治疗。 至于稳定冠心病是否真的稳定？对此临床学家一直存在争论。就事物发展的一般规律讲，稳定是指事物发展过程中相对于不稳定的一种过渡状态，而不稳定是指变化的、发展的、动态的绝对过程。就冠心病的发展规律而言，稳定冠心病相对于ACS而言，是基于动脉粥样硬化病变导致事件发生的不同机制和适应治疗上方便、实用和有效原则的要求而界定的一种疾病状态，并非从疾病发展和演变的角度认定稳定冠心病是一成不变的。既然稳定冠心病是不稳定的，是发展演变的，若不积极治疗大有发展成为ACS的可能，那为什么不于早期采取积极的治疗措施而做到防患于未然呢？鉴于此，近年来针对稳定冠心病的防治指南倡导多种途径抗动脉粥样硬化治疗措施，同时更主张于冠心病发生之前采取积极的一级预防措施。事实上，众多临床试验结果反复证明这是防止心血管事件发生的最有效的治疗手段。
3 强化调脂治疗与稳定冠心病
目前关于稳定冠心病是否稳定的争论实际上是防治策略之争，主要集中到对两种治疗策略的争论上，一是对稳定冠心病要不要行防御性的介入治疗？二是要不要防御性的应用大剂量他汀治疗？对此，针对稳定冠心病的介入治疗措施，COURAGE研究已给出了较明确的结论。同时新近相关研究结果显示，稳定冠心病后期的ACS事件与现存斑块大小无关；介入或药物治疗改善现有斑块的局部血供并不能减少心血管事件的发生；而整个冠状动脉系统血供的改善才是心血管事件减少的主要原因。显然通过介入手段解决了无症状患者的所谓“罪犯血管”的问题后，并不能防止整个冠状动脉系统因动脉粥样硬化病变而潜在发生ACS的可能性。对于上述观点又有新的临床试验证据予以支持，最新发表于新英格兰医学杂志的关于2型糖尿病和冠心病患者治疗策略的随机临床试验（BARI-2D）的研究结果与COURAGE十分相似。针对稳定冠心病的强化调脂治疗的临床试验结果早已公布，首先IDEAL研究的强化治疗组与常规治疗组之间复合终点的比较无统计学差异，但强化组的安全性问题已引起高度的重视。另一项研究，TNT的大剂量他汀组与常规剂量组比较，心血管相对风险减少22%，绝对风险仅减少2.2%，而两组间的冠心病死亡率无统计学差异，由于强化组的非心血管死亡人数增多致使两组间的总死亡率无统计学差异，但两组间安全性方面的差异却有统计学意义。再有强化组降低心血管事件方面的优势主要表现为降低非致死性心血管事件，而其减少的非致死性心血管事件又主要由因心绞痛住院而构成。鉴于强化他汀治疗于冠心病死亡和总死亡率方面未显示出任何优势，又有安全性方面的顾虑，于是《新英格兰医学杂志》在刊登TNT研究结果的同期发表述评指出：“我们必须谨慎地看待这个问题，对稳定冠心病患者是否应更积极地降低LDL-C尚无定论，还需更多的证据”。
大剂量他汀治疗ACS患者已取得了令人满意的临床获益，如A to Z和PROVE IT研究均使用大剂量他汀治疗早期ACS患者并随访2年，与常规剂量他汀组比较，心血管事件相对危险分别下降16%和25%。但前述针对稳定性冠心病大剂量他汀治疗的两个临床研究TNT和IDEAL则并未取得预期的临床获益。可见不同的治疗对象对大剂量他汀的治疗反应不尽相同，至少对ACS和稳定性冠心病患者的治疗情况如此。此外， 临床实践中对于LDL-C水平<100 mg/dl的目标值，采用中等剂量的他汀治疗是不难达到的，这与以往的相关研究，如4S、LIPID、CARE和HPS结果相一致，但对于<70 mg/dl的目标值则多难以达到，正如TNT和IDEAL研究结果一样，虽然已使用大剂量他汀治疗，但试验结束时仍有>50%的患者无法达到LDL-C水平<70 mg/d的强化目标。除达标困难外，随着他汀剂量的逐渐加大，其安全性问题则日显突出。众所周知，若以血脂下降幅度为准，他汀剂量增加一倍，其疗效仅增加6%，而其不良反应的增加却与剂量呈正相关。前述的大剂量他汀治疗稳定性冠心病的研究结果已明确显示，与对照组比较，治疗组肝酶和肌酶的升高已有统计学差异。再者，大剂量他汀治疗的费用问题。以往大剂量他汀临床试验的费用/效益分析表明，大剂量他汀治疗于ACS人群有较好的效价比，但对于稳定性冠心病患者则缺乏支持证据。同时，已经证明他汀治疗获益的大小与患者接受治疗的依从性好坏密切相关，而当前直接影响依从性的主要原因则是费用问题。
总之，目前尚缺乏大剂量他汀使稳定冠心病患者明显获益的证据，而以往他汀治疗稳定冠心病的众多证据充分表明常规剂量他汀既能降低心血管事件风险，又有良好的安全性。因此，建议对稳定冠心患者群宜采取中等剂量他汀治疗的措施，同时可根据危险分层的不同适当调整他汀的剂量，而不是盲目地一概强化他汀治疗。