噻嗪类利尿剂自上世纪50年代问世后已成为主要的降压药物，其基本结构是苯噻二嗪和氨磺酰基。噻嗪类利尿剂包括噻嗪类及噻嗪类似物，噻嗪类包括氢氯噻嗪（HCTZ）、氯噻嗪、苄氟噻嗪、环噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪；噻嗪类似物包括氯噻酮与吲达帕胺（indapamide）。其中以氢氯噻嗪（HCTZ）及吲达帕胺应用较广，常用小剂量噻嗪类利尿剂有12.5~25 mg氢氯噻嗪与0.625~1.5 mg吲达帕胺。
噻嗪类利尿剂主要作用于肾脏皮质部位的髓袢升支粗段和远曲小管前段，抑制钠离子与氯离子的再吸收，产生利尿；同时增加远曲小管钾离子分泌，使钾排出增多，促进体内排钾。噻嗪类利尿剂除了具有减少血容量、增加尿钠与钾排出作用以外，还通过血管平滑肌细胞内的钠离子含量的降低而导致细胞内游离钙的降低，使外周小动脉平滑肌松弛而血管舒张，使外周血管阻力下降。因此，噻嗪类利尿剂降压机制涉及多方面。
过去的几十年，美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会（JNC）从第一次报告（JNC 1）起，就一直推荐噻嗪类利尿剂为一线治疗，JNC 7更是将利尿剂推到一新的高度。氢氯噻嗪在美国始终保持最大销量，但随着血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙离子拮抗剂（CCB）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及肾素抑制剂等新型降压药物的迅速发展和应用，以及长期使用噻嗪类利尿剂带来的副作用，噻嗪类利尿剂的临床地位也开始动摇。最近，随着几个不同临床研究结果的相继问世，越来越多的学者对噻嗪类利尿剂能否减少心血管事件提出质疑，认为对于JNC将其列为一线治疗的推荐应予重新考虑。噻嗪类利尿剂能否在降压治疗中减少心血管终点事件而继续成为临床一线降压药呢?
正方观点：小剂量噻嗪类利尿剂能减少心血管终点事件
多项研究结果显示，小剂量噻嗪类利尿剂对所有的预后终点事件（冠心病、充血性心力衰竭、脑卒中、心血管疾病事件、心血管病死亡率）的改善都显著优于安慰剂。老年单纯收缩期高血压计划（SHEP）、瑞典老年高血压试验（STOP），英国MRC试验等证明噻嗪类利尿剂具有良好的降压作用。荟萃分析9项研究共6万多例患者，结果表明利尿剂与CCB相比，各项终点无差异。
大规模抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验（ALLHAT）入选了4万多例高血压患者，比较噻嗪类利尿剂（氯噻酮）与ACEI（赖诺普利）、CCB（氨氯地平）及α受体阻滞剂（多沙唑嗪）降压作用及预后终点。结果表明噻嗪利尿剂（氯噻酮）与CCB和ACEI等高血压药物有相似的降压效果。氯噻酮与氨氯地平在致死性冠心病和非致死性心肌梗死上差异没有显著性，在所有原因死亡、联合冠心病、卒中、联合心血管疾病、心绞痛、冠状动脉血运重建、外周动脉疾病、癌症或终末期肾脏疾病等方面差异也没有显著性。氨氯地平组心力衰竭的危险比氯噻酮组高38%。同样，氯噻酮组与赖诺普利组致死性冠心病、非致死性心肌梗死、全因死亡率、联合冠心病事件、外周动脉疾病、癌症或终末期肾脏疾病差异也无显著性（图1）。但是赖诺普利组卒中危险高15%，联合心血管疾病危险高10%。ALLHAT试验中约8%患者需服用4种以上降压药治疗（含利尿剂），其中至少15%患者为顽固性高血压（resistant hypertension），提示利尿剂可作为顽固性高血压的基础治疗。ALLHAT研究还表明利尿剂降低收缩压的作用略优于CCB和ACEI。经过5年治疗随访，氯噻酮、氨氯地平和赖诺普利组患者平均收缩压分别为133.9 mm Hg、134.7 mm Hg和135.9 mm Hg，这3组血压达标率分别为68.2%、66.3%和61.2%。结果表明噻嗪类利尿剂（氯噻酮）血压达标率最高。
培哚普利预防再次脑卒中研究（PROGRESS）显示吲达帕胺（indapamide）缓释片与培哚普利（perindopril）合用使脑卒中危险性降低43%，而单用培哚普利仅降低5%。此外，使脑血管病患者痴呆发生及认知功能障碍的危险性降低34%。
糖尿病和心血管疾病治疗行动：培哚普利/吲达帕胺与格列齐特缓释片对照评估研究（ADVANCE研究）显示，在2型糖尿病患者中加用培哚普利2 mg/吲达帕胺0.625 mg复方制剂，能够使心血管死亡率下降18%，主要联合终点（大血管和微血管事件）减少9%，全因死亡下降14%，减少总冠状动脉事件14%，减少总肾脏事件21%，减少新发生微量白蛋白尿21%（图2、3）。
高龄高血压患者研究（HYVET）中3800多例80岁以上高龄高血压患者被随机分为两组，一组接受吲达帕胺缓释片治疗，若血压未达到<150/80 mm Hg，则加用培哚普利，另一组接受安慰剂。研究结果显示，与安慰剂相比，吲达帕胺缓释片±培哚普利降压治疗使高龄高血压患者血压降至<150/80 mm Hg，总死亡率降低21%，脑卒中减少30%，致死性脑卒中减少39%，心力衰竭减少64%。HYVET研究首次证实80岁以上高龄高血压患者以小剂量噻嗪类利尿剂为基础的降压治疗能显著减少脑卒中，降低总死亡率。
反方观点：小剂量噻嗪类利尿剂不能减少心血管终点事件
较早的临床和流行病学统计数据表明，噻嗪类利尿剂能降低脑卒中的发生率与死亡率，但未能降低冠心病和心肌梗死的发生率与死亡率。1982年美国多项危险因子干预试验（MRFIT）发现利尿剂对轻度高血压具有较高死亡率，1988年Framingham的流行病学观察也报告利尿剂治疗高血压有增加猝死的危险。心血管危险性的增加可能与噻嗪类利尿剂引起低血钾、低血镁所致心律失常有关。长期应用噻嗪类利尿剂可引起脂代谢紊乱，表现为总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平的升高，高密度脂蛋白水平下降；也可引起糖代谢的异常，表现为糖耐量下降，血糖升高，胰岛素抵抗增加。噻嗪类利尿剂对血糖不良作用可能与低血钾有关，后者抑制了胰岛素释放和外周组织对葡萄糖的利用。因此，噻嗪类利尿剂对心血管事件具有不利影响。此外，噻嗪类利尿剂干扰尿酸从肾小管排出，升高血尿酸，诱发痛风发作。现已公认尿酸为心血管独立危险因素，合并高尿酸血症会显著增加高血压患者发生心血管事件的危险。
我国流行病学调查发现，高血压患者接受单药治疗者高达80.2%，而单药降压只能使三分之一患者血压达标，大多数患者都需使用2种及以上药物才能使血压达标。JNC 7强调血压高于治疗靶目标20/10 mmHg或以上的高血压患者，应当考虑起始联合治疗。欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）指南也指出，联合治疗可以有效降压保护靶器官。联合治疗的优势是可通过互补的作用机制增加疗效，使血压快速达标，同时减少药物不良反应。但选择何种联合降压方案为优化方案呢？以利尿剂为基础的联合治疗方案已长期被人们所接受，但最近ASCOT研究与ACCOMPLISH研究显示，噻嗪类利尿剂联合β受体阻滞剂治疗及噻嗪类利尿剂联合ACEI治疗，与CCB联合ACEI治疗比较后，结果显示联合噻嗪类利尿剂的复方制剂在减少心血管终点事件方面未有明显优势。
ASCOT研究显示，β受体阻滞剂联合噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪）治疗组在减少心脑血管病终点事件上未优于治疗组CCB联合ACEI治疗组，主要终点事件（非致死性心肌梗死和致死性冠心病）CCB联合ACEI比β受体阻滞剂联合利尿剂降低了10%。次级终点事件降低上，CCB联合ACEI也优于β受体阻滞剂联合利尿剂，表现在全部冠状动脉事件降低13%、致死性及非致死性脑卒中下降23%、全部心血管事件降低23%、全因死亡下降11%、心血管死亡降低24%、致死及非致死性心力衰竭下降16%。
ACCOMPLISH研究入组1万多例高危高血压患者，分别接受贝那普利联合氨氯地平或贝那普利联合氢氯噻嗪治疗。结果显示两组降压幅度相似，但贝那普利联合氨氯地平组的心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中复合终点发生率降低20%，心血管事件次级终点发生率降低17%。因此，对高危高血压患者，贝那普利联合氢氯噻嗪在降低心血管事件发生率方面劣于贝那普利联合氨氯地平。ACCOMPLISH研究对利尿剂的地位提出了尖锐的挑战（图4、5）。
结语
噻嗪类利尿剂作为降压药已在临床上应用了几十年，从70年代提倡的阶梯治疗方案到不断更新的高血压指南，噻嗪类利尿剂始终是主要降压一线用药之一。早年国际研究就提出噻嗪类利尿剂能有效预防及降低脑卒中的发生，但其产生的不良反应曾一度引起争议。近年来循证医学的证据及指南的不断更新使我们对噻嗪类利尿剂有了深入的认识。
噻嗪类利尿剂在使用剂量较大时可产生低血钾，导致心律失常，长期应用可影响脂糖代谢，但血脂增加的幅度随着用药时间的延长而有所减少；对糖代谢的不利影响，停用后是可逆的。噻嗪类利尿剂的不良反应呈剂量依赖性，小剂量噻嗪类利尿剂使用较为安全。如ALLHAT试验表明氯噻酮和氨氯地平在致死性和非致死性主要终点上差异无显著性。ADVANCE研究亦表明小剂量噻嗪类利尿剂对终点事件无不利影响。甚至对于高龄高血压患者，HYVET研究也指出使用小剂量利尿剂是安全有效的。
此外，小剂量噻嗪类利尿剂也是联合药物治疗中的重要配伍者。目前已在临床普遍应用的以小剂量噻嗪类利尿剂为基础的固定复方制剂的降压效果显著优于单药治疗。由于噻嗪类利尿剂激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的副作用可被ARB或ACEI所抵消，同时ARB或ACEI的保钾作用也抵消了噻嗪类利尿剂引起的低血钾。因此小剂量噻嗪类利尿剂在降压联合用药中具有增加降压疗效，减少不良反应，以及经济方便可行，提高患者顺应性等优点。特别在顽固性高血压治疗中小剂量噻嗪类利尿剂是较好的配伍选择。
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