ARB多靶点阻断RAS，提供全面的降压作用 来自复旦大学附属华山医院林善锬教授为我国著名的肾脏病学专家，多年来对肾素血管紧张素系统（RAS）在高血压及肾脏疾病发病及其治疗中的作用进行了大量而又深入的研究，并在此次大会上就此方面内容作了精彩演讲。 高血压始作俑者：AngII 林教授开门见山地指出血管紧张素II（AngII）是RAS重要的代谢产物之一，在心血管疾病及肾脏疾病的发生发展过程中起着重要作用。AngII主要通过与其受体AT1a结合发挥作用，可引起血管收缩、水钠潴留、交感神经活性增加，调节细胞增殖和凋亡，参与炎症反应，致血管内皮功能紊乱和动脉粥样硬化，使纤溶酶原激活物抑制因子1（PAI-1）水平升高等，由此导致多个器官损害，如高血压、心肌梗死、心室重构、心力衰竭、脑卒中、蛋白尿和肾功能衰竭等。 抗高血压之主力：ARB AngII受体拮抗剂——ARB被大量临床研究证实可作用于心血管疾病的各个阶段并使其获益，包括VALUE、SCOPE研究中发现的降压作用，LIFE研究观察到的氯沙坦减轻动脉粥样硬化和左室肥厚（LVH）的作用，OPTIMAAL和VALIANT研究证实的ARB降低心肌梗死、抑制心室重构的作用，以及Elite II和HEAAL等研究所显示的氯沙坦降低充血性心力衰竭的获益等。 ARB除了在降压同时带来显著的心血管获益已外，近年的研究还显示ARB在与其他药物相同的降压效果之下可使肾脏得到很好保护。RENAAL是一项评价ARB类药物氯沙坦对2型糖尿病患者的肾脏保护作用的多中心、随机、双盲、对照研究。其亚洲人群的亚组结果显示氯沙坦较安慰剂能够显著降低肾病复合终点达35%，其中血清肌酐翻倍风险降低25%，P=0.006；终末期肾病（ESRD）风险降低28%，P=0.002；ESRD和死亡风险共降低20%，P=0.010（图1）。 抗高血压之上策：全面阻断RAS 众多的循证证据显示使用ARB/ACEI阻断RAS治疗心血管疾病和肾脏疾病不失为一个很好的策略，但是对目前所得到的效果林教授认为并不是十分理想。原因有以下几点，第一，RAS系统的复杂性，需要我们同时考虑Ang、血管紧张素原（ATG）、醛固酮等多个代谢产物的作用机制及其他因素。第二，局部RAS的活性较高，可能存在ARB/ACEI的剂量不足问题。高血糖和机械牵拉可刺激邻近的肾小管和肾小球细胞释放ATG和AngII，而Ang II可与活性氧基团（ROS）通过相互刺激和相互作用启动对肾脏组织的损害。林教授等人进行的研究显示，增加氯沙坦的剂量（由50 mg升至100 mg）而保持相同的降压效果时可进一步降低尿蛋白含量，由此证实更大剂量的RAS阻断剂可更大程度地阻断局部RAS。 为了进一步证实这一结论，林教授等人又观察了氯沙坦剂量增加后尿中细胞因子、ROS和肾小球足突细胞的变化。采用前瞻性自身对照研究，入选50例T2DM患者（尿蛋白≥0.5 g/d，血压控制在130/80 mm Hg，HbA1c <10%），经过6周洗脱期后给予氯沙坦50 mg/d口服治疗8周，随后改为氯沙坦100 mg/d继续治疗8周。整个研究过程中患者血压未发生显著变化，平均血压为138/77 mm Hg。研究结果显示：增加氯沙坦剂量至100 mg/d继续治疗8周后，尿中细胞因子（TGF-b1和TNF-α）、ROS氧化损伤代谢产物（8-OHDG）及足突细胞分泌均显著降低，表明氯沙坦对糖尿病肾病（DN）患者肾功能有明确的保护作用。 另有研究证实：肾素原在糖尿病肾病患者体内的浓度可增加10倍之余，而其本身可对心脏和肾脏组织造成损害，而且醛固酮亦可增加纤连蛋白、TGF-b1信号表达，但是RAS阻断剂并不能防止由此所产生的脏器损害。 小结 ARB/ACEI是治疗心血管疾病和糖尿病肾病的重要药物；较大剂量的氯沙坦在糖尿病肾病治疗中可取得更佳效果；局部RAS的不完全阻断和AT1a阻断后其他RAS成分的代偿反应可能是ARB/ACEI未能取得理想效果的原因。 高血压伴蛋白尿患者的治疗优化——ARB方案 南方医科大学南方医院的侯凡凡教授主要针对蛋白尿患者的抗高血压治疗作了深入分析。她强调微量蛋白尿是内皮功能紊乱和心血管疾病危险因子的重要标志，而蛋白尿与肾功能衰竭和心血管疾病风险增加紧密相关。慢性肾病患者抗高血压治疗目的包括降低血压，减缓肾病进展，降低心血管疾病风险，而降低蛋白尿可以预防心血管疾病的发病率和死亡率，减缓肾功能衰竭，因此蛋白尿的降低是达到抗高血压治疗目的的最好的反应指标。 蛋白尿患者降压治疗三步曲 第一步：明确目标 伴有蛋白尿的患者抗高血压治疗第一步需要明确降压目标。MDRD研究显示血压降低的目标值与肾小球滤过率（GFR）的降低程度相关，收缩压（SBP）水平和蛋白尿严重影响着肾病进展风险。近期的高血压指南推荐有慢性肾病的患者血压应至少降至130/80 mm Hg，在尿蛋白>1.0 g/d的患者目标血压应<125/75 mm Hg，并且2007版的ESH/ESC高血压指南推荐抗蛋白尿治疗应尽可能地将尿蛋白分泌降至正常水平。 第二步：选择恰当药物 哪些药物适合于伴有蛋白尿的高血压患者呢？毋庸置疑，ACEI/ARB是迄今为止最好的具有肾脏保护功能的降压药物。从1993年的卡托普利试验到2002年的RENAAL，再从1996年的AIPRI到2006年的ESBARI，无论是在糖尿病肾病患者还是非糖尿病患者，无一不显示了ACEI/ARB抗高血压治疗对肾脏功能的强大的保护作用。2006年，侯教授等人的研究显示ACEI能够显著降低进展性肾功能不全患者主要肾病终点（终末期肾病、血清肌酐水平倍增或死亡）达43%，降低蛋白尿的能力比安慰剂强2.5倍，这一研究确定了RAS阻断剂的肾保护地位。2007年，为了明确抗蛋白尿进行肾保护治疗的最佳剂量，侯教授等人随即又进行了ROAD研究。该研究中根据尿蛋白排泄量（UPE）下降程度上调氯沙坦剂量（50 mg/d至200 mg/d）和贝那普利剂量（10 mg/d至40 mg/d）治疗3.7年后，结果显示：与常规剂量相比，氯沙坦上调至最佳剂量（100 mg/d）后降低主要终点达53%（P=0.022），贝那普利上调剂量后降低主要终点51%（P=0.028）（图2），在血压保持不变的情况下UPE得到显著下降，肾功能减退速率得到有力控制（图3）。 ARB对肾功能的保护作用是有目共睹的，2008年的一项荟萃分析（纳入49项随机研究，n=6181）结果显示ARB可延缓蛋白尿进展时间最长达5～12个月，而ARB与ACEI联合使用较单药治疗降低尿蛋白效果更佳。此外，从RASI研究中还观察到ACEI/ARB具有独立于降压作用以外的抗蛋白尿功能，可改善肾脏和心血管终点；具有大量蛋白尿的患者可从RAS阻断剂得到更多获益。 第三步：联合用药 Nakao N等人研究显示联合使用ACEI/ARB较两药单用能更有效降低蛋白尿和肾病进展。联合使用ACEI或ARB和一种醛固酮受体拮抗剂（如螺内酯、依普利酮）能够进一步降低UPE，必要时还可加用利尿剂。 小结 蛋白尿是肾病和心血管疾病发病和死亡的危险因素之一；要最大化地降低危险性，对于那些UPE>0.3 g/d的患者目标血压应该至少控制在130/80 mm Hg；由于ARB具有独立于降压以外的抗蛋白尿作用，应该将此作为伴有蛋白尿患者的一线降压药物；ARB联用或与其他具有抗蛋白尿作用的药物联用可进一步降低蛋白尿。 降压，靶器官保护两不误 来自北京协和医院的严晓伟教授认为一些降压药物能够超越降压本身而带来额外的心血管获益。他列举多项研究证实ARB较钙离子拮抗剂（CCB）具有更强的降低蛋白尿的作用，且此作用是独立于降压作用以外的。而LIFE研究显示氯沙坦与阿替洛尔相同的降压效果，但是降低新发糖尿病风险达25%（P<0.001），降低新发房颤的发生风险30%（P<0.001），并更进一步降低致死和非致死性卒中近25%（校正后P=0.001），MOSES研究结果与此类似。其他一些研究也同样证实了ARB降低新发房颤和新发糖尿病的作用。 在降压幅度相当的情况下，多数降压药物是通过降压本身取得的心血管获益，但是ARB除了降压获得的心血管益处外，对蛋白尿、心房颤动和新发糖尿病等事件风险的降低更是在降压以外的作用。 相对于CCB的优势——深究ARB的作用机制 对于ARB的作用机制，来自第三军医大学第三附属医院的祝之明教授有更深的见地。近几年来的研究发现高血压的细胞钙异常与一类新的非选择性阳离子通道——瞬时受体电位通道(TRPCs)有关，TRPCs在高血压患者血单核细胞和自发性高血压大鼠（SHR）的血管表达增高，其介导的钙内流增加，AngII和NE等可影响TRPCs的表达，因此将TRPCs作为降压干预靶点，使用ARB和CCB进行干预发现两者降压效果相当，但是ARB可显著降低SHR系膜动脉的血管收缩，而CCB无此作用，原因可能是ARB较CCB能更明显地抑制系膜动脉上的TRPCs表达。 联合治疗的力量——来自于亚洲HEA