慢性心力衰竭（CHF）是倍受关注的全球公共卫生问题，尽管CHF的治疗已取得重大进展，长期规范化的药物治疗使心衰年死亡率下降8%；心脏再同步化治疗（CRT）可以改善临床症状，提高生活质量，降低心血管终点事件的发生，但CHF的病死率仍然较高，临床治疗远期效果仍难以令人满意。长期以来，CHF与贫血之间的关系一直被忽视，直到最近才逐渐引起重视，二者在发病机理上互为因果关系，影响疾病的病理生理进程，增加了治疗的难度，已成为人们关注的焦点和研究的热点。
流行病学研究表明，轻中度贫血在CHF患者中较为常见，且与心衰严重程度和不良预后密切相关，已成为影响CHF死亡率的独立危险因素。CHF合并贫血的原因目前还不清楚，可能发病机制（图1）：（1）造血原料的缺乏：Vit B12和叶酸水平低下仅存在于少数人群；吸收不良及阿司匹林相关的胃肠道出血导致缺铁的发生率为5-21%，而骨髓铁转移至网状内皮组织为特征的慢性病性贫血比我们预想的更加普遍。（2）促红细胞生成素(EPO)合成相对不足：低氧激活肾小管周围成纤维细胞表达低氧诱导因子-1，后者诱导EPO基因转录而增加EPO合成，但其水平的升高程度低于预期值，导致EPO相对不足。（3）药物影响：CHF治疗中应用ACEI和ARB类药物降低EPO合成，并减少血红蛋白合成抑制物的降解，从而降低Hb水平。（4）血液稀释：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活促进肾小管对钠的重吸收，水钠储留导致假性贫血。（5）炎症因子作用：TNF-a和IL-6通过激活GATA-2和核因子-KB，抑制EPO生成，同时抑制骨髓红系祖细胞增生；IL-6通过下调Hepcidin表达而抑制十二指肠吸收铁；IL-6下调铁蛋白表达，阻碍网状内皮组织中铁的释放。另一方面，贫血可影响血流动力学，加重心脏负荷，使心功能恶化，并损害肾脏功能，形成恶性循环（图2）。
贫血是心力衰竭常见伴发疾病，可能成为治疗心力衰竭的靶目标。抗贫血治疗真的能使CHF患者获益吗？随着相关临床试验研究的不断深入，关于红细胞生成刺激因子（ESA）治疗CHF伴发贫血的风险和获益成为争论的焦点。
正方观点 抗贫血治疗能够使CHF患者获益
CHF常合并轻中度贫血，其患病率与NYHA分级显著相关，积极探索其发病机制，临床予以应有的重视，并针对病因学特点，适时给予有效的治疗，具有重要的临床意义。RENAISSANCE研究发现，CHF患者Hb每增加1g/dl，左心室质量降低4.1g/m2，抗贫血治疗能够延缓CHF的病理生理进程，改善心衰病人的临床预后。
多数CHF患者存在慢性病性贫血，相对或绝对性缺铁本身会降低运动耐量，导致心肌细胞超微结构改变，合理补充铁剂治疗可能使缺铁性贫血或非贫血CHF患者获益。研究证实补充铁剂治疗可以增加Hb水平，改善NYHA分级、延长6分钟步行（6MWD）时间和提高明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（MLHFQ）指标，降低CRP和NT-proBNP。FERRIC-HF试验旨在评价补铁治疗对CHF患者运动耐力的影响，研究发现静脉补铁治疗增加贫血患者（<12.5g/dL）血清铁并改善NYHA分级，贫血补铁组患者运动耐力显著增加，而不伴贫血的CHF补铁组运动耐力并未显著改善。
红细胞生成刺激因子（ESA）的临床应用代表了肾性贫血的治疗进展，EPO是一种糖蛋白激素，作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞的增生、分化和成熟。CHF患者EPO合成相对不足，应用EPO联合铁剂治疗可以提高Hb水平，避免输血，改善患者生活质量，可能成为合理的治疗策略。Silverberg 等报道CHF合并贫血患者给予EPO-a联合静脉铁剂治疗使Hb增加，NYHA分级和LVEF改善，利尿剂用量和住院次数显著减少，燃起人们对ESA治疗CHF伴发贫血的浓厚兴趣。Palazzuoli等应用EPO联合口服铁剂治疗CHF合并贫血，可以改善临床症状，降低治疗组患者的肺动脉压及血浆脑利钠肽（BNP）水平。早期小样本临床试验表明，EPO在CHF患者中应用具备很好的耐受性，并未增加慢性肾病（CKD）和肿瘤患者心血管事件及其他并发症的发生。
神经元、心肌细胞和内皮细胞亦存在EPO受体，实验研究证实EPO可以降低心肌梗死面积，减少低氧损伤，抗心肌细胞凋亡，减少心肌细胞丢失，促进新生血管形成，增加心肌血流供应，进而改善心脏功能。EPO治疗CHF合并贫血的临床益处可能与非造血效应密切相关，并非单纯系Hb增加所致。EPO介导组织保护的CD1受体存在于心肌组织中，蛋白质修饰EPO导致该物质失活，但保留组织保护效应，显示预防心肌梗死后缺血再灌注相关性凋亡，该药物具备潜在心肌保护效应，有待于进一步研究。
尽管以STAMINA-HeFT为代表的多中心双盲随机对照临床研究表明，EPO治疗CHF合并贫血能够增加Hb水平，但并未带来理想的预期疗效。必须认识到部分临床试验的方案设计仍存在缺陷，特别是CHOIR研究，其组间基线资料不匹配，并且在研究中应用高剂量EPO，因此纠正贫血的潜在益处可能被血流动力学的不利效应所掩盖。为此，我们需要设计更加合理的前瞻性双盲随机对照临床试验加以论证，RED-HF研究结果可能提供关于EPO治疗CHF合并贫血的安全性和有效性的重要信息。
综上所述，CHF合并贫血患者在接受标准治疗的基础上，应用较小剂量EPO及铁剂适当纠正贫血，打破CHF与贫血之间的恶性循环，提高左室射血分数，增加运动耐力，改善临床症状和预后，降低病死率和再住院率，可以使CHF患者获益。
反方观点 抗贫血治疗无法使CHF患者获益
积极抗贫血治疗真的能使CHF患者获益吗？随着多中心双盲随机对照临床研究的深入，越来越多的心血管专家对抗贫血治疗的有效性和安全性提出质疑，甚至有人提出CHF患者根本无法从抗贫血治疗中获益。
研究表明，CHF患者Hb水平和心衰死亡率并非呈线性关系，CHF死亡增加大多数发生在低Hb浓度时。Val-HeFT研究发现， 当Hb 13.7-14.7 g/dl 及大于14.7g/dl时，死亡风险接近；Hb在12.8-13.7 g/dl 与小于12.8g/dl比较，后者死亡风险增加；Hb 13-16g/dl时，死亡风险最低，在此范围以外均可能增加死亡风险。应用ESA过度提高Hb会导致血粘度增加，不利于血压控制，增加血栓形成风险，导致死亡率升高；铁剂治疗在免疫激活状态下可能产生毒性反应导致组织破坏和内皮功能紊乱，增加心血管不良事件的发生。
Mancini等进行的一项随机对照单盲研究，评价了EPO对CHF合并贫血患者运动耐力的影响，共入选26例CHF合并贫血患者，以2：1随机分配到治疗组或对照组，治疗组接受EPO联合口服铁剂治疗，临床随访3个月，发现治疗组平均Hb显著增加，而峰值耗氧量，6MWD和MLHFQ组间比较并无差异；Palazzuoli等报道EPO联合铁剂治疗对伴CKD贫血的51例心力衰竭患者左心室功能，肺动脉压及BNP的影响，各项评价指标在两组间无统计学差异。STAMINA-HeFT是多中心双盲随机对照临床研究，共入选319例患者，随访至27周时，运动平板时间，NYHA分级和MLHFQ等主要终点指标的改善并未优于对照组。CREATE和CHOIR研究关注CKD患者应用EPO的心血管安全性评价，CREATE研究发现CHF合并CKD患者Hb较高时，死亡相对风险增加34%；CHOIR研究随机入选1432名患者，因高Hb组死亡，非致死性心肌梗死和中风的发生显著增加而被提前终止。
目前尚无明确的证据表明内科医生应该完全纠正CHF伴发的轻中度贫血，针对9项随机临床试验的荟萃分析比较了不同目标浓度Hb，发现高Hb组增加全因死亡17%，动静脉血栓形成增加34%，血压控制不佳27%，引起人们的广泛关注。TREAT研究为多中心双盲安慰剂随机对照临床试验，已完成入选工作，划分Hb治疗靶目标13g/dl或安慰剂组9g/dl，主要终点是死亡和非致死心肌梗死的时间，该项研究设计严谨，可能为ESA治疗CKD贫血提供确凿的依据。
总结
CHF合并贫血患者死亡率高、病情重、生活质量差，远期预后较差，对其发病机制进行深入研究，探讨更加安全有效的治疗方法具有重大的现实意义。目前美国和欧洲尚无指南规范CHF合并贫血的临床治疗。现有临床研究证据表明，EPO联合铁剂治疗可以被应用于CKD人群，有助于提高CKD患者的运动耐量和远期预后。CREATE和CHOIR研究公布后，应用ESA治疗CKD贫血的目标值设为11-12 g/dl，而对其他CHF合并贫血患者尚不推荐使用。
CHF患者发生贫血的确切机制尚未明了，研究表明，心力衰竭患者存在的肾功能紊乱，神经内分泌和炎症因子激活，促进慢性病性贫血的进展。尽管治疗贫血可能改善预后，但尚无确切证据表明应用ESA治疗CHF合并贫血的远期疗效，仍需进一步的探讨贫血影响心力衰竭预后的内在机制，设计前瞻性双盲随机对照临床试验评价纠正贫血的潜在益处，并针对不同病因，制订个体化治疗方案，确立ESA最佳初始治疗剂量及Hb治疗目标值。抗贫血治疗能使CHF患者获益吗？关于CHF合并贫血应用ESA治疗的有效性和安全性评价的大规模临床试验TREAT和RED-HF正在进行，可能为我们提供更加具有说服力的证据。