一、C反应蛋白与炎症
炎症被认为是人类动脉粥样硬化形成的潜在机制，它导致易损斑块的不稳定性和闭塞性血栓的形成。细胞因子、细胞趋化因子、急性期反应物和激素在炎性疾病的演变过程中至关重要（图1）。Hanriot等的研究（2008）表明，C反应蛋白（CRP）调节人类单核细胞炎症相关基因表达，单核细胞参与动脉粥样硬化的起始和进展。CRP不但被认为是炎性疾病（包括动脉粥样硬化）的潜在参与者，并且是心血管病危险的标记物。
氧化应激可能是血管内皮功能失调和损伤的核心环节，其中CRP介导的炎症是其作用途径。体外研究发现，CRP促进氧化应激反应，诱导组织因子（TF）释放。CRP在体内通过PKC、ERK和JNK磷酸化刺激NADPH氧化酶诱导氧化应激，并且通过上调PKC、p38MAPK、JNK、ROS和NF kappa-B诱导组织因子促凝血活性，阻断Fc γ受体、CD32和CD64后这些作用消失。这些研究进一步提供了CRP参与动脉粥样硬化的证据（Devaraj S，2008）。我科周虹等的研究评估了炎症和凝血机制在动脉粥样硬化发病机制中的相互作用，结果显示动脉粥样硬化斑块中TF的表达与动脉粥样硬化发展密切相关，并且白介素-18（IL-18）可以很快诱导脐动脉平滑肌细胞表达TF，使动脉血管平滑肌细胞呈现一过性促凝状态。
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图1. 炎症细胞与因子聚集在损伤的内皮周围，促使动脉粥样硬化的形成和易损斑块的破裂。
二、C反应蛋白与基因
CRP是参与心血管病发病机制的炎症蛋白。Lange等（2008）评估了CRP基因多态性与血浆CRP、颈动脉内-中膜厚度（IMT）、心血管病事件的关系。老年人CRP基因的遗传变异与血浆CRP水平和心血管病危险相关。IL-1B可调节CRP基因表达，IL-1B遗传变异性参与CRP水平调节，而且这一关系受肥胖影响。在Pašalić’的研究（2008）中，CRP 1059G/C基因变异性与冠心病显著相关(OR = 0.50; 95% CI = 0.27， 0.94; P = 0.032)。提示动脉粥样硬化是一种由不同遗传和环境因子导致的炎性疾病，CRP基因变异在冠心病发展中发挥作用。
三、C反应蛋白与动脉粥样硬化
一些证据显示CRP可直接诱导动脉粥样硬化发展，因此CRP已被认为是一种心血管危险因子（Montecucco F和Mach F，2008）。大量研究提示，高敏手段检测到的循环中CRP水平的适度改变，对预测心血管甚或脑血管病危险极有帮助，且在看似健康个体与动脉粥样硬化患者是相同的（Ferri C， 2007）。但血清CRP的测定或许只对中度危险分层患者有意义。Shakuori等（2008）评估了准备行CABG手术患者hsCRP和颈总动脉内-中膜厚度(CCIMT)的关系。在无颈动脉狭窄的患者血清hsCRP水平和CCIMT无明显相关(p=0.113， r=0.186)。有颈总动脉狭窄的患者血清hsCRP水平较无狭窄者高(2.42+/-1.30 vs 1.20+/-0.97 mg/dl，p=0.009)。
CRP存在于动脉粥样斑块并促进粥样硬化形成（图2）。人动脉粥样硬化斑块内CRP与氧化低密度脂蛋白（OxLDL）和巨噬细胞共同存在，斑块破裂涉及到基质金属蛋白酶-9（MMP-9）。现已证实，CRP在体外促进OxLDL摄取和诱导MMP活性。Singh J等（2008）检测了Wistar大鼠体内CRP对OxLDL摄取和MMP-9生成的作用，CRP显著增加巨噬细胞OxLDL的摄取，清道夫受体和Fc-γ受体完成该摄取过程。此外，CRP治疗增加巨噬细胞MMP-9活性，但可被MAPK p38、ERK和核因子kappa B抑制剂阻断。巨噬细胞对OxLDL的摄取有助于泡沫细胞形成，MMP释放增加斑块不稳定性。该研究提供了CRP参与动脉粥样硬化的证据。动脉粥样硬化的特征之一是血管生成。Bello’s的研究（2008）显示，CRP通过PI3-激酶和ERK 1/2 依赖途径上调VEGF-A mRNA表达和蛋白分泌。提示CRP通过诸如单核细胞的免疫细胞参与血管生成过程。我科车京津等的研究显示CRP诱导单核细胞表面CC趋化因子受体-2（CCR2）和CD11表达并调节脂蛋白的作用。CRP可由巨噬细胞产生，被OX-LDL调节，局部生成的CRP直接参与动脉粥样硬化。
图2. CRP和内皮损伤有关，促进动脉粥样硬化。
1. 提供泡沫细胞中沉积的胆固醇; 2. 结合肝内和动脉壁上的HDL，清除HDL的胆固醇酯（CE）; 3. 被巨噬细胞识别，促进泡沫细胞的形成，刺激多种炎症介质的表达; 4. 刺激黏附分子的表达; 5. 单核-巨噬细胞系统黏附-趋化-增殖-退化最重要的细胞因子; 6. 介导单核细胞向血管内皮的黏附
四、C反应蛋白与代谢综合征/糖尿病
越来越多的证据表明CRP可直接促使动脉损伤（Maingrette F， 2008）。心血管危险相同的情况下，循环CRP水平较高的女性罹患糖尿病者更多，并因此表现出不同的心血管病预后（Ferri C， 2007）。2型糖尿病患者脂蛋白酯酶（LPL）上调，它是一个促动脉粥样硬化分子。Maingrette F等的研究（2008）首次揭示CRP直接增加巨噬细胞LPL表达和分泌，由于巨噬细胞LPL在动脉粥样硬化形成过程中作用重要，LPL可能是CRP对糖尿病患者血管不良作用的潜在因子。
CRP和代谢综合征（MetS）都是新发心血管事件的独立预测因子。Rutter等发现CRP水平升高与胰岛素抵抗及MetS相关，尤其在女性（Rutter MR， 2004）。Devavaj等（2008）指出，MetS者与对照组比较具有较高hsCRP水平和较低的总脂连素及其寡聚体水平。高分子量寡聚体/总脂连素和脂连素/CRP比例在MetS者明显低于对照组。Mahadik等（2008）研究了亚洲印第安人CRP与胰岛素抵抗和脂肪细胞因子的关系。CRP与胰岛素抵抗、脂肪细胞因子和抵抗素（resistin）的关系显示了炎症、冠心病及脂肪组织的密切联系。这些发现为冠心病提供了一种令人兴奋的治疗方法，即以脂肪细胞中各种炎症前过程为靶向目标。
五、C反应蛋白与冠状动脉疾病
CRP水平增高与冠心病患者NO介导的内皮依赖性血管舒张能力下降相关。Qamirani等（2005）研究显示，CRP通过p38激酶激活NAD(P)H氧化酶产生超氧化物，进而抑制NO介导的内皮依赖性冠脉舒张。Kazemi-Bajestari等（2007）调查显示，在伊朗人群血清hsCRP是造影证实的冠心病的独立预测因子，测定血清hsCRP水平利于冠心病患者的危险分层。Pai JK等（2008）分别以美国男性和女性为研究对象组织了平行的2个前瞻性队列研究（Nurses’ Health Study和Health Professionals Follow-up Study）。他们的结果显示，共同的CRP基因变异与血浆CRP水平显著相关，但认为预测冠脉事件的潜在炎症过程仍不能仅靠CRP基因变异解释。此外，Kivimaki等（2008）研究显示，CRP与颈动脉粥样硬化无因果关系。
六、C反应蛋白与急性冠脉综合症
血浆CRP水平是急性冠脉综合症的独立预测因子，导致斑块不稳定性。MMP-1也与斑块易损性有关。William等（2004）认为，CRP上调MMP-1 mRNA表达促进基质降解从而增加斑块不稳定性。在进展期动脉粥样硬化斑块，CRP和MMP-10定位于内皮层和富巨噬细胞区域。CRP相关的MMP活化可能提供了炎症和斑块易损性的关联（Montero J， 2006）。我科李飞雪等的研究显示，急性冠脉综合症患者心脏来源的IL-6和MMP-9水平升高显著(舒君)。ROS对平滑肌细胞MMP-1和基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）平衡关系的影响在粥样斑块破裂机制方面有重要作用（刘相丽，2003）。此外，活化的淋巴细胞通过诱导血管平滑肌细胞产生MMP参与粥样斑块破裂过程。
Antrie等（2008）的研究定量分析和比较了ACS或稳定性心绞痛患者冠脉切片原位CRP和TF。ACS者CRP和TF在内膜的表达较高。血管镜发现，复杂斑块与白色或黄色斑块比较，显示出增高的血管内膜CRP和TF表达。然而接受他汀治疗的患者病变部位CRP和TF表达水平较低。此外，Souza JR等（2008）认为冠状动脉不稳定的患者炎症反应更强。伴发糖尿病的ACS患者CRP水平高于其他患者。CRP反映出的炎症活动似乎在糖尿病患者更加强烈。（Souza JR， 2008）。由于炎症反应的增强，造成了动脉粥样硬化斑块的不稳定和破裂，这可能是促成ACS发病的重要机制之一。