脑卒中是一种致死率、致残率极高的疾病，全世界每年死于该病的人数达500万，是引起人类死亡的第二位病因，给社会和家庭带来巨大的精神、物质和经济损失。脑血管疾病的防治已成为国内外医学工作者面临的一项重要课题。近20年来，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在临床的广泛应用奠定了干预肾素－血管紧张素系统（RAS)在高血压及其并发症治疗中的地位。本文就近年来关于血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在脑保护作用方面的研究作一综述。
一、 卒中发生的病理生理过程[1-2]
卒中主要是脑部动脉系统的破裂或闭塞造成急骤发展的脑局部血液循环和功能障碍。神经细胞对缺血缺氧异常敏感，因血管闭塞至供应区缺血超过一定时限后，即发生脑梗死，其病灶中央部神经元坏死，周边部存在尚可恢复的神经元和水肿带（半暗带）。急性脑缺血后神经组织的细胞能量代谢衰竭、细胞膜去极化而细胞内、外离子平衡紊乱，继而兴奋性氨基酸和神经递质释放、通过各种渠道导致细胞内钙离子超载，激活细胞的蛋白酶、磷脂酶和过氧化系统，产生蛋白质水解和各种自由基，损伤神经组织。这些改变几乎同时或在极短时间内次序发生，称之为瀑布效应。超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带，打断瀑布效应的反应链，采取脑保护措施减轻神经损伤，目前普遍把脑缺血的超早期治疗时间窗定位6h之内。
二、 RAS系统及其生理、病理生理作用
血管紧张素系统（RAS）是生理功能颇为复杂的内分泌系统，在调节人体血压及电解质平衡等方面起重要作用。生物化学及神经生理学研究显示，脑组织有完整的局部RAS存在[6]，循环及局部RAS共同参与了脑的结构与功能的调节[7]，对卒中的预防、发生、发展有重要影响。RAS内分泌系统由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素(ANG) I、II、III及其受体等组成，主要通过AngII发挥生理效应。
AngII的生理作用主要由AT1 和AT2 受体介导。AngⅡ通过AT1受体产生血管收缩、细胞增殖、纤维化、醛固酮及儿茶酚胺合成分泌增加等作用，从而导致高血压、左心室肥大、肾小球硬化、内皮细胞增生、自由基生成等[3]。而AT2受体的作用似乎是对AT1受体作用的拮抗和平衡，AT2受体激活后引起血管舒张、细胞凋亡并参与了胚胎发育、细胞分化及组织修复的调控[5]。但是，在绝大部分成年生物的组织中，AT1受体表达的密度远高于AT2受体，也即AT1受体的作用占主导优势。在组织内环境发生改变，例如组织修复、心肌梗死、慢性肾小球硬化、皮肤组织愈合、大脑缺血等，AT2受体的表达上调，增强了AT2受体介导的抗增殖、抗炎、抗纤维化和神经保护作用[5]。这也可能是肌体自我保护的一种机制。
AngⅡ结合于AT1 受体后激活磷脂酶C ( PLC) 、D ( PLD)及A2 ( PLA2 ) ，最后通过包括丝裂酶原活化蛋白激酶(MAPK)级联系统在内的多条通路活化c2Jun、c2Fos等转录因子，从而引起细胞的生长增殖[4]。
AT2受体的信号传导通路目前并不完全清楚，其在脑部的作用及信号转导通路可能为：激活PLA2 使花生四烯酸合成增加，进而活化p21 ras，而p21ras是调节神经元存活及轴突生长的重要蛋白激酶；调控神经鞘脂类神经酰胺，激活caspase23，引起细胞凋亡;影响跨膜离子通道，增加钙及钾离子内流，对神经元活性及存活、神经递质释放、轴突生长产生影响；调节一氧化氮(NO)水平，参与神经变性性疾病的进展；拮抗AT1 受体介导的转录因子STAT家族的活化，影响依赖STAT家族的神经营养因子的生成，使神经元及神经胶质细胞的生长受到影响[4]。可见AT2受体参与了多条神经细胞信号转导通路，在脑功能的维持和调节中发挥重要作用。
三、 ARB的脑保护作用及相关研究
血管紧张素1型受体拮抗剂（ARB）主要通过拮抗AT1受体阻断AngⅡ所致的外周血管收缩，降低外周血管阻力而降低血压，其降压机制还涉及降低中枢和外周交感神经系统的活性[17]；降低肾小管钠水重吸收；降低AT1介导的醛固酮释放；减轻血管平滑肌的增生肥厚等。AT1受体拮抗剂能通过血脑屏障，与中枢神经系统内的AT1受体特异性结合，从而阻断Ang Ⅱ的作用，说明其对脑血管具有保护作用[18-19] 。
目前公认，降低血压水平是降低脑卒中风险的首要措施，收缩压下降1－3mmHg，脑卒中风险可降低20%－30%[8]。血管紧张素1型受体拮抗剂（ARB）作为一类抗高血压药物已经进行了大量研究，其降压作用和靶器官的保护作用也已经得到了广泛的认可。Stier等[9]证明自发性高血压大鼠长期给予氯沙坦治疗可明显降低卒中发生率。Kim[10]和Xu J[11]等分别用坎地沙坦和替米沙坦也得到了相似的结果。数个临床试验证实在人体上也有类似的效用[12]。而低剂量的氯沙坦、坎地沙坦和替米沙坦尽管无或仅有轻度降压作用，也能明显降低卒中的发生率[9-11]。血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEI）在降压的机制上与ARB类似，在两者比较的动物实验中，在相似的降压水平上，经ARB预处理者死亡率明显下降，而ACEI无此作用，且ACEI与ARB合用时干扰了ARB脑保护作用的发挥[20]。表明ARB存在降压作用之外的脑保护作用，对卒中的预防有益。
另外，ARB药物在阻断AT1受体的同时，并没有减少AngII的合成，从而相对地增加了AT2受体与AngII的结合，使AT2受体的作用发挥了优势，增强了AT2受体介导的抗增殖、抗炎、抗纤维化和神经保护作用，模拟了上述的肌体
Dai等[13]等的研究发现，在急性脑缺血动物模型中，经较脑室内低剂量注入依贝沙坦预处理组较安慰剂组，死亡率明显降低。且在ARB药物预处理组动物的脑组织中，介导细胞凋亡和神经退行性变的转录因子c-fos和c-jun的表达明显减少甚至消失。Fournier等[14]的研究表明，脑卒中动物模型脑室内注入氯沙坦可以改善动物的预后，但当使用AT2 受体阻滞剂(PD123177)封堵了AT2 受体后，氯沙坦的脑保护作用消失。利用AT2受体基因敲除鼠进行的实验显示，AT2 受体基因敲除鼠大脑中动脉阻塞所造成的缺血性脑损伤较野生型者更为严重，脑血流的减少更剧烈，过氧化物的产生明显增加[15]。Lou等[16]在雄性大鼠急性脑缺血发生的前5天和发生后的第3天和第7天分别脑室内注入依贝沙坦，发现脑梗死的面积大大缩小，且凋亡细胞、侵入的小胶质细胞和巨噬细胞数量均明显减少。这些均提示AT2受体在脑保护方面起着重要的作用，可能与抗凋亡和抗炎机制有关。
在临床研究方面，HOPE[22]和LIFE[21]研究均清楚地显示ACEI和ARB对具有心血管危险因素的患者在卒中的一级预防和二级预防上有意义。在LIFE[21]研究中，纳入9200例高血压并左室肥厚的患者，随访4年，结果显示，在相似的降压水平上，氯沙坦较阿替洛尔明显减少了致死性和非致死性脑卒中的发生率。SCOPE研究[23]评价了坎地沙坦对血压轻度升高的老年人心脑血管事件及认知功能的影响，该研究入选4937例70岁以上的老人，平均随访3.7年，结果显示，与氢氯噻嗪治疗为基础的对照组相比，坎地沙坦使非致死性卒中下降24%。但由于坎地沙坦组的血压水平较对照组低3.2 /1.6 mm Hg，影响了该研究结果的说服力。
在卒中的二级预防方面，MOSES[24]研究比较了厄贝沙坦和尼群地平对既往有脑卒中史的高血压患中再发率较者的不同影响，随访1年，结果发现，在相似的降压作用下，厄贝沙坦组的脑卒尼群地平组下降24％。
随机、双盲、安慰剂对照、多中心、前瞻设计的ACCESS研究[25]旨在评价在脑卒中急性期给予降压治疗的安全性，发的缺血性脑卒中患者被纳入研究并立即开始降压治疗，在第1～7天分别给予坎地沙坦或安慰剂，要求使第1个24 h内血压下降10%～15% ，24 h后血压不超过160 /100 mm Hg，若血压控制不达标，允许给予乌拉地尔或二氢吡啶类钙拮抗剂紧急干预。7天后所有患者均给予坎地沙坦治疗，必要时可加用利尿剂、非洛地平或美托洛尔以使血压水平低于140 /90 mm Hg或动态血压白昼均值低于135 /85 mm Hg。试验期间，包括病人入院、开始治疗、第1个7天及随访的1年中，两组间降压水平差异无统计学意义。由于卒中发生后立即给予坎地沙坦治疗者包括卒中在内的心脑血管事件明显减少，该研究在入选342例患者后提前终止。ACCESS研究提示，尽早使用ARB更加有利于其脑保护作用的发挥。
以下是正在进行之中的临床研究。SCAST[26]研究的设计与ACCESS极为相似，急性缺血性脑卒中患者在发病后的1至7天分别给予坎地沙坦和安慰剂治疗（第1天4mg，第2天8mg，第3－7天16mg）。ONTARGET和TRANSCEND研究[27]则旨在比较ARB和ACEI以及两者联合治疗对减少脑血管意外事件的发生率的不同。PROFESS研究[28]的设计是比较阿司匹林和氯吡格雷的效能和安全性，以及替米沙坦与安慰剂在预防卒中再发中的不同作用。希望这些研究的结果能带来进一步有力的证据。
四、 总结
ARB除了通过控制血压降低卒中发生的风险之外，更有独立于降压作用以外的脑保护作用，其作用主要通过AT2受体实现。合理有效地应用ARB ，将对降低心脑血管疾病患者的发病率和改善预后起到积极的作用。
[1] 贾秀杰. 缺血性卒中病理生理研究近况. 实用临床医学， 2001，2 (1):94-95.
[2] 史玉泉，周孝达等. 实用神经病学，823-824.
[3]De Gasparo M， Catt KJ， Inagami T， Wright JW， Unger T. International Union of Pharmacology XXIII. The angiotensin II receptors. Pharmacol Rev 2000; 52:415-472.
[4]Balla T， Baukal AJ， Eng S， et al. Angiotensin II receptor subtypes and biological responses in the adrenal cortex and medulla. Mol Pharmacol 1