中国疾控司《2006年中国慢性病报告》公布了“中国1991年到2000年死亡率呈上升趋势疾病”：心脑血管疾病的死亡率和上升的趋势均远高于其他常见疾病。高血压作为导致心脑血管事件发生的重要独立危险因素之一，毫无疑问是攻克心脑血管疾病的重要目标。然而，回顾降压治疗的百年历史，人类探寻高血压理想治疗方案的脚步从未停止，随着对动脉粥样硬化性疾病的深入理解，医学界探寻降压治疗的视角也在不断拓展…… 单纯降压，获益“供”<<<“求” 血压升高是发生心脑血管事件的独立危险因素：“血压与心脑血管事件危险性之间的关系是连续、一致的，并独立于其他危险因素。血压越高，患心肌梗死、心力衰竭、卒中和肾病的风险越高” （《2003年JNC 7高血压防治指南》）。因此，有效地降低血压一直是抗高血压治疗的主旋律。 回顾降压治疗的历史：1900年至20世纪80年代，是降压干预措施和新类别降压药物不断涌现的时期，从早期的交感神经切除术，到利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂等药物的先后问世，每一次短暂的欢欣鼓舞似乎都伴随着美中不足的缺憾。其后，降压达标成为学术界的主流，当单药治疗难于达成目标值时，联合治疗成为新的突破口。随着循证医学的兴起和对疾病认识的深入，高血压治疗的目标最终从单纯数值的降低拓展为“最大程度地降低心血管疾病总体风险”（《2007年高血压防治指南》），降压已成为使高血压患者获益的途径之一，最终的目的是使患者尽可能多的获益。 毫无疑问，单纯降压治疗的确可以使患者因血压的降低而获益：JNC指出降压治疗能减少卒中事件35%~45%；减少心肌梗死20%~25%；减少心力衰竭50%以上。Staessen等进行的荟萃分析也证实积极降压治疗可使总死亡率降低13%(P=0.02)，使心血管疾病死亡降低18%(P=0.01)，心血管事件减少26%(P<0.0001)，脑卒中减少30%(P<0.0001)，冠状动脉事件减少23%(P=0.001)。 然而，单纯降压带给患者的获益还远远不够，例如SHEP研究、MRC-O研究、Syst-Eur研究和PROGRESS研究中抗高血压治疗尽管降低了首发事件风险14%~36%，但未能消除的事件风险均超过60%以上（图1）。 高血压与动脉粥样硬化，并行并存 如前所述，高血压治疗的最终目标是“最大程度地降低心血管疾病总体风险”。当我们把视线从单纯的血压转移至心血管疾病本身时，方能领悟：动脉粥样硬化这个伴随人类一生的病理改变才是冠心病、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的“幕后杀手”。 高血压本身就与动脉粥样硬化一直相伴而行，是其重要的危险因素之一。在全球15个国家进行的PDAY多中心研究提示，高血压人群动脉粥样硬化的比例更高，在因外伤死亡人群中进行的活检结果表明，胸/腹/右冠状动脉粥样硬化比例显著高于正常人群。同时，LDL-C升高、肥胖、吸烟、糖尿病和年龄增长等都是动脉粥样硬化的危险因素，当其与高血压合并存在时，将协同加剧动脉粥样硬化的病理进程，因此预测心血管风险需要综合考虑多种危险因素。 此外，Framingham心脏研究还提示心血管危险因素还具有以下特点： ● 聚集性：此后几项研究对高血压患者危险因素的分析与这一结论一致。1996年的BRFSS研究证实69.6%的高血压患者合并其他危险因素；2004年发表在《高血压杂志》上的一项研究也显示，86.3%的高血压患者合并至少一个其他危险因素，其中合并超过3个以上危险因素的患者也高达14.1%。 ● 多个危险因素同时存在，具有倍增关系：多种危险因素共存会协同加速动脉粥样硬化，导致心血管事件倍增；2001年的一项研究显示，在男性高血压患者中，随着危险因素数目的增多，高血压患者的心血管风险也相应增加。 ● 单一危险因素尽管只是轻中度升高，但若同时存在，也会大幅度增加心血管事件风险：多项前瞻性观察性研究显示，75%的卒中事件发生在较低危险因素的“血压正常”的参与者中。 高血压治疗新策略：降压+抗动脉粥样硬化，琴瑟合鸣 高血压患者通常同时合并其他多种危险因素，导致动脉粥样硬化加速，最终增加心血管风险。早在1991年，《Circulation》杂志一篇关于高血压与动脉粥样硬化的文章就明确提出“致力于减少高血压患者的血管并发症，应当给予多方面的干预，以延缓或抑制动脉粥样硬化的发展” 。而研究也证实，在降压的基础上加用抗动脉粥样硬化治疗可使心血管疾病和脑卒中的发生风险降低超过80%（图2）。 无论是动物实验、流行病学、病理学研究、临床研究证据，还是针对家族性高胆固醇血症患者的研究，都一致性地显示：LDL-C是动脉粥样硬化性疾病的病理基础。与此同时，在其发病机制中，内皮细胞功能不良、氧化应激和炎症反应也扮演着重要的角色。 在目前已有的具有抗动脉粥样硬化作用证据的药物中，他汀类药物最为引人关注。降低LDL-C是他汀抗动脉粥样硬化的重要机制。一项应用血管镜进行的研究显示，阿托伐他汀与对照组相比，可以有效减少冠状动脉斑块内的脂质负担。除降脂作用以外，他汀类药物还具有改善内皮细胞功能、抗炎、抗氧化、抗血栓形成和维持平滑肌细胞功能等降脂外作用。国际著名心血管专家Peter Libby在其述评中对他汀给予了高度评价：大量研究证实，他汀的临床获益已超越了单纯降脂本身，它还能直接作用于动脉粥样硬化斑块，改变其成分和生物学特性。由于他汀卓越的降脂和降脂外作用，使其当仁不让地成为抗动脉粥样硬化治疗的基石，有人甚至将其媲美于“青霉素对于感染性疾病的意义”。 在抗动脉粥样硬化作用方面，阿托伐他汀是迄今为止获得证据最多的他汀类药物。GAIN研究显示，阿托伐他汀治疗可以改善斑块的高回声，这意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险，从而达到稳定斑块的作用。ESTABLISH研究也证实，在亚洲人群中，阿托伐他汀治疗与常规治疗相比，可以显著地使斑块出现逆转（图3）。基于阿托伐他汀稳定/逆转斑块的作用，其在进一步减少心脑血管事件方面也积累了丰富的临床证据。阿托伐他汀无论用于冠心病一级预防，还是二级预防，均可显著降低终点事件发生风险（图4）。 氨氯地平基础上，加用阿托伐他汀：演绎高血压治疗新观念 ASCOT-LLA研究纳入ASCOT研究中10 305例高血压伴其他心血管危险因素（包括吸烟、糖尿病、血脂异常以及年龄≥55岁的男性和≥65岁的女性），且总胆固醇≤6.5 mmol/L（250 mg/dl）的患者，旨在评估接受降压药物治疗（以氨氯地平为基础或以阿替洛尔基础）的同时，服用阿托伐他汀或安慰剂对心血管终点事件的影响。 研究结果表明：在降压的基础上，加用阿托伐他汀10 mg治疗，与加用安慰剂的单纯降压治疗组相比，能进一步显著降低致死性冠心病、非致死性心肌梗死的相对风险达36%(P=0.0005)（图5）；次级终点中的致死性和非致死性脑卒中的相对风险显著降低了27%，所有心血管事件和血管重建术显著降低21%，所有冠心病事件显著降低了29%。 而进一步2×2研究证明，氨氯地平为基础的降压方案加用阿托伐他汀，致死性冠心病、非致死性心肌梗死显著降低53%（P<0.001）；而阿替洛尔为基础的降压方案加用阿托伐他汀，主要终点仅降低16%，无显著差异（图6、7）。 上述研究结果表明，对合并多种危险因素的高血压患者，在氨氯地平基础上，加用阿托伐他汀抗动脉粥样硬化治疗，能带来显著的心脑血管获益，特别是突破了单纯降压治疗冠心病获益的瓶颈。 ASCOT研究带来了一种“创新的”降压治疗观念：在我们对降压目标值寻寻觅觅、上下求索的崎岖道路上，或许该另辟蹊径，从心脑血管疾病本身着手，从抗动脉粥样硬化的角度思索降压治疗的未来。正如中国心血管专家、北京大学人民医院胡大一教授所评论的：“该研究结果为高血压患者治疗和预防心血管事件提供了一种新的方案”。 “单独使用降压药可能不足以帮助高血压患者在降低心脑血管事件方面取得最大益处，需要有更全面的干预多种危险因素的心血管防治策略”。因此，面对重重危机环绕的高血压患者，在降压治疗基础上、加用他汀进行抗动脉粥样硬化治疗是更为理想的干预对策，能更有效地预防心脑血管疾病。