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大量研究提示，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低对动脉粥样硬化性心血管病同样危险。虽然他汀类药物广泛应用于冠心病的一级预防和二级预防，但心血管事件最多只能减少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因之一。降低动脉粥样硬化性心血管病的危险，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一个潜在治疗方向。
研究证明，提高HDL-C水平可延缓或预防动脉粥样硬化的发生。流行病学资料显示，HDL-C水平与动脉粥样硬化的危险呈负相关性。HDL-C水平增高1mg/dl，心血管病的危险降低2％-3％。HDL-C血管保护作用机制主要有：①促进胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport，RCT）；②抗氧化作用；③抗炎作用；④清除毒性磷脂；⑤减轻内皮功能不全；⑥抗血栓和促纤溶作用。其中HDL-C抗动脉粥样硬化主要与HDL-C在RCT中发挥的关键作用有关。RCT指将外周组织（包括动脉壁）游离胆固醇通过血浆脂蛋白转运至肝脏，并通过肝脏排泄的过程。它包括两个过程：①清除外周细胞中游离胆固醇；②将HDL-C中的胆固醇转运至肝脏。外周细胞内胆固醇外流的三种机制：①水溶性扩散；②SR-BI介导的胆固醇外流；③ABCA1介导的胆固醇外流。水溶扩散效率低，细胞内游离胆固醇外流主要依赖SR-BI途径和ABCA1途径。
在HDL-C的合成及RCT过程中涉及十多个相关基因，胆固醇酯转运蛋白（CETP）、脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶（ACAT）、卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）、载脂蛋白AI(ApoA I)、ATP结合盒转运子A1（ABCA1）及清道夫受体BI(SR-BI)为最重要的影响HDL-C的基因。目前可应用的升高HDL-C的药物能调节这些基因中的一种或几种的表达。HDL-C代谢的多个调节步骤也是新药开发中较有吸引力的靶位点，同时如何改善HDL-C的功能也是药物研究所关注的。
一、升高HDL-C的常见药物
⑴烟酸类降脂药
烟酸为是目前最有效的升高HDL-C的药物，可以使HDL-C升高15％-35％。烟酸通过降低肝脏细胞对apoA Ⅰ的摄取，可以降低含apoA Ⅰ的颗粒的分解代谢，从而使HDL-C升高，且使HDL2显著升高。烟酸能增加较大的HDL亚型的浓度（可增加H4，H5），但对较小的亚型（H1，H2，H3）没有影响。烟酸所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的。最近研究表明烟酸和辛伐他汀联合治疗，较大的HDL亚型（α1和pre-α1）增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用。
⑵贝特类降脂药
贝特类药物是人工合成的PPARs激活物，通过激活PPAR刺激脂蛋白脂酶，apoA Ⅰ，apoA Ⅱ基因的表达，并且抑制apoA Ⅲ基因的表达，增强脂蛋白脂酶的脂解活性，有利于清除血液循环中富含甘油三脂的脂蛋白，降低血浆中甘油三脂水平，并且有利于使LDL亚型由小而密向大而松转变，贝特类药物增强apoA Ⅰ，apo A Ⅱ，ABCA1和SR-BI的表达，可以促进RCT，提高血浆HDL-C水平。近来有报道利用PPARa和LXRa激动剂联合作用，既有增强降低LDL-C、升高HDL-C作用，又可以减少由LXR激动剂单独作用引起的甘油三脂升高的不利效应。
二、升高HDL-C的新靶点
⑴针对载脂蛋白-Ⅰ（ApoA Ⅰ）的治疗方法
ApoA Ⅰ是HDL中的主要蛋白，几乎所有的HDL都含有ApoA Ⅰ。ApoA Ⅰ水平是冠心病独立的危险因素。研究表明，通过转基因使ApoA Ⅰ过度表达，或通过静脉内输注ApoA Ⅰ可以显著延缓、甚至逆转动物动脉斑块的进展。通过静脉输入ApoA Ⅰ Milano 及磷脂混合物，6周（而不是数月）后使动脉粥样硬化斑块减少4.2%，使pre-ß1 HDL升高、改善HDL-C介导的胆固醇外流、改善胆固醇逆转运。但其有待于从动物试验转变到临床试验。
⑵加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施－PPARγ激动剂
研究已显示PPARγ激动剂对于脂肪细胞分化和正常葡萄糖代谢是必不可少的，噻唑烷二酮作为PPARγ激活剂，既可在2型糖尿病治疗中广泛用作胰岛素增敏剂，又可作为ABCA1的强力诱导剂，促进巨噬细胞胆固醇流出。尽管噻唑烷二酮仅使血浆HDL-C水平升高3%~5％，但其作为胰岛素增敏剂对于因胰岛素抵抗而导致的动脉粥样硬化，是非常重要的。罗格列酮（Ragaglitazar）已经显示出能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病人和动物糖尿病模型的胰岛素敏感性。最近的证据表明，在体内PPARγ激动剂能防止动脉硬化症，但却不能上调ABCA1，但它们能诱导巨噬细胞ABCG1和胆固醇流出到HDL，这是此类药物提升HDL-C水平的主要机制。但此类激动剂有致水肿、体重增加、白细胞减少和贫血副作用，因此临床应用时需注意。
⑶加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施－LXR 激动剂
小鼠体内过度表达ABCA1可使HDL-C和ApoA Ⅰ的水平明显升高，同时伴有动脉壁粥样硬化面积减少。因此，ABCA1 基因表达的主要调控因子核肝X受体(LXR)和它的异二聚体视黄醛受体(RXR)有可能成为治疗的新靶点。合成的LXR激动剂上调巨噬细胞ABCA1 和ABCG1表达，并增加离体的胆固醇流出到ApoA Ⅰ和成熟的HDL。近期有研究显示LXR在小鼠体内能增加巨噬细胞胆固醇的逆转运，LXR激动剂已经被证实能够减轻鼠的动脉粥样硬化程度。有人推测LXR激动剂作为提高胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化会引起人们高度关注。
⑷改变HDL 与ApoA Ⅰ代谢的治疗方法－CETP抑制剂
2004年4月新英格兰医学杂志发表文章，介绍临床用CETP抑制剂-Torcetrapib，其单独用药可升高HDL-C达91% (120 mg，2/日) ，Torcetrapib与20 mg 阿妥伐他汀联合使用4周，HDL-C升高61%。随后的ILLUSTRATE研究随访24个月后，与阿托伐他汀单药组相比，torcetrapib＋阿托伐他汀组HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异(+0.12%vs+0.19%，P=0.72)；中期分析结果表明联合治疗组死亡率较阿托伐他汀组多(P=0.007)，且心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组，该试验于2006年12 月提前终止。就在人们为torcetrapib扼腕叹息时，2007年12月，由Merck公司研发的另一个CETP抑制剂——anacetrapib的首个研究结果问世。该研究显示，anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。HDL-C最高升幅为129%，LDL-C最高降幅为38%。在健康人群中的研究显示，150 mg anacetrapib并未使血压升高，初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系。法国国家健康和医学研究院Duriez证实Anacetrapib的安全性认证需要获得有关醛固酮合成、肾上腺皮质激素基因编码表达的相关数据。Anacetrapib安全性尚需大规模人群长期研究确定。另外一种CETP抑制剂JTT-705也在进行临床试验。一项研究发现，JTT-705在剂量为900mg/d治疗4周后，CETP活性降低37％，HDL-C升高34％。
三、改善HDL-C的功能
仅仅升高HDL-C也许不一定是针对HDL-C为治疗靶点的最佳目标。因为血浆稳态HDL-C水平并不代表HDL-C体内功能即胆固醇逆转运的速率，HDL-C的功能可能比其浓度更重要，大量基础和临床研究已经证明，不仅血浆HDL-C水平对CAD有重要影响，而且HDL本身结构和功能的改变也对心血管疾病有重要作用。2007年一篇题为“The two faces of the ‘good’ cholesterol”的文章阐述了HDL-C的两面性。文中指出，HDL-C有“好”“坏”之分，“好”HDL是正常、具有抗炎作用的HDL-C，能促进胆固醇逆转运，减少单核细胞趋化蛋白(MCP-1)生成。“坏”HDL是受损、具有促炎症作用的HDL-C，其促进胆固醇逆转运的能力减弱，抗炎和抗氧化活性降低，另外“坏”HDL会促进MCP-1和黏附分子表达。正常情况下人体内的HDL-C发挥“好”的功能，然而在应激状态或慢性炎症等情况下，HDL-C颗粒的结构发生变化，除了甘油三酯(TG)含量增加外，蛋白质成分也发生了变化，ApoA Ⅰ被淀粉样蛋白(SSA)所取代，或者蛋白质成分被不同程度氧化或糖基化，HDL-C结构改变可导致功能降低或丧失，从而HDL-C失去抗动脉粥样硬化作用。ApoA Ⅰ作为HDL-C主要组成蛋白，在RCT中起了很大作用，具体表现在：①与磷脂结合形成新生HDL-C；②作为细胞胆固醇的受体，促进HDL 摄取外周组织胆固醇；③作为卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的主要激活剂。病理状态下“好”HDL-C变为“坏”HDL-C主要是由于其核心成分发生了变化，因而，如何防止“好”HDL-C变为“坏”HDL-C，以及如何使“坏”HDL-C变为HDL-C“好”是今后研究的又一热点。
Apo A I Milano是一种ApoA I的基因突变，虽然血浆HDL-C水平低，却可延长寿命，抑制动脉粥样硬化发生。在一项小样本临床试验中，每周输注重组ApoA I Milano磷脂复合物共5周，经IVUS证实，冠脉粥样硬化斑块的体积较基线时明显缩小。值得注意的是，这种输注并没有提高体内HDL-C水平，其可能机制是通过促进胆固醇逆向转运或增强HDL的功能、ApoA I Milano比野生型ApoA I具有更强的抗氧化能力，而不是增加HDL-C的数量。
一种口服ApoA I 模拟肽(D-4F)正在临床开发中。动物试验表明，D-4F可以使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高HDL-C的作用。一些资料亦显示，D-4F主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。另有报道称，D-4F也可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运。
综上，即使采用积极的LDL-C干预治疗，仍有2/3心血管事件不能预防。提高HDL-C水平可延缓或预防动脉粥样硬化的发生，除了传统升高HDL-C的药物外，针对HDL-C代谢的多个调节<