刘梅林 冯雪茹 北京大学第一医院
随着多项他汀类药物降脂治疗大规模临床试验结果的公布，他汀类药物已成为防治心血管疾病的基本药物。然而，由于缺乏足够的老年人他汀类药物降脂治疗的循证医学证据以及老年人多种疾病并存、合用多种药物等特点，他汀类药物对老年人群的应用价值及长期应用的安全性是临床医师关注的热点问题。本文根据近年来使用他汀类药物治疗临床试验的老年亚组分析和老年人群临床试验的结果，对老年人降脂治疗的安全性及治疗策略进行阐述。
老年稳定性冠心病患者的降脂治疗
SAGE研究是一项专为老年人群设计的对比中等和强化降脂治疗的前瞻性、国际多中心、随机、对照、双盲临床试验，包括893例稳定型冠心病的老年患者[1]。结果显示，中等和强化他汀降脂治疗均可使3个月动态心电图监测的心肌缺血时间显著减少；他汀治疗12个月后，阿托伐他汀组与普伐他汀组比较，主要终点心血管事件有降低趋势（8.1% vs. 11.2%），但无显著统计学差异。IDEAL研究观察了常规剂量辛伐他汀（20 mg/d）或高剂量阿伐他汀（80 mg/d）对有心肌梗死史患者的影响，老年亚组的结果显示，主要冠状动脉事件的发生率未达到统计学差异，阿托伐他汀组为9.3%，辛伐他汀组为10.4%，阿托伐他汀未能进一步减少主要终点事件以及冠心病死亡和全因死亡[2]。提示尽管他汀类药物强化治疗明显降低了胆固醇水平，但未能进一步降低老年稳定型冠心病患者的心血管事件。
对TNT试验老年亚组的分析表明，大剂量阿托伐他汀（80 mg/d）治疗使低密度脂蛋白胆固醇降至2.6 mmol/L （100 mg/dl）以内使老年冠心病患者进一步获益，主要心血管事件发生的绝对危险降低2.3%，相对危险降低19%[3]。
老年急性冠状动脉综合征患者的降脂治疗
MIRACL试验研究了强化降脂对急性冠状动脉综合征患者心肌缺血的作用，其中有3089例老年患者，老年亚组的分析显示，发病24~96小时内开始使用阿托伐他汀80 mg/d，使冠心病死亡、非致死性心肌梗死、再发缺血等事件发生危险下降了19%，绝对危险下降了2.3%[4]。在A-to-Z 研究中，对急性冠状动脉综合征患者24个月的随访表明，大剂量他汀强化治疗（辛伐他汀40 mg增至80 mg）与中等剂量延迟降脂治疗比较，有效降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），老年患者发生主要终点的危险下降了10%[5]。PROVE-IT研究中急性冠状动脉综合征患者使用普伐他汀40 mg/d或阿托伐他汀80 mg/d治疗，发现LDL-C降至1.8 mmol/L以下使年龄大于70岁的老年患者出现联合心血管终点的绝对危险降低8%，相对危险降低40%[6]。因此，与小于65岁的患者相比，这些老年极高危患者能够同样从早期、强化的降脂治疗中获益。
老年人降脂治疗的安全性
大量研究证实，他汀类药物不良反应的发生率随剂量的增加而增大。而老年患者常因多种疾病并存而合并使用多种药物，加上肝肾功能常有不同程度减退，药物的代谢动力学改变，易于发生药物相互作用和不良反应。因此，老年人使用大剂量他汀类药物的安全性应引起重视。
他汀类药物引起肝脏转氨酶升高的发生率约在0.5%~2%。多发生在开始用药后的3个月之内，呈剂量依赖性，经细胞色素P450酶系统代谢的他汀类药物更易发生肝脏转氨酶升高。肝脏转氨酶升高，即使大于正常上限3倍，降低用药剂量或停药后多可恢复至用药前水平。他汀类药物引起的肝功能衰竭罕见。临床试验的结果提示，老年人进行强化降脂治疗时，肝功能异常的发生率明显增高。SAGE研究中大剂量阿托伐他汀组肝功能异常发生率是4.3%，显著高于普伐他汀组0.2%[1]。在PROVE-IT试验中，在强化降脂治疗组和常规降脂组中分别有3.3%和1.1%出现肝功能异常[6]。
临床试验中大剂量使用他汀类药物并未引起肌酶升高和肌病发生率的显著增加。老年患者使用他汀类药物降脂治疗时，虽然严重肌炎或横纹肌溶解非常罕见，但肌肉症状是常见的不良反应，导致患者的停药率增加。SAGE研究表明，肌痛的发生率在阿托伐他汀组为3.1%，普伐他汀组为2.7%[1]。IDEAL研究中有2.2%的老年患者因肌痛中断阿托伐他汀治疗，而辛伐他汀组为1.1%[2]。PROVE-IT试验报道的因肌痛或肌酸激酶升高而中断他汀类药物强化治疗的老年患者更多，达到3.3% [6]。
尽管多数研究证实他汀类药物不增加癌症的发生率，但是现有的临床试验尚不能回答他汀与老年人癌症及所致死亡的关系。由于肿瘤是老年人群的常见病，部分患者在使用他汀前可能已患肿瘤，在用药后可使胆固醇水平急剧降低，而非他汀类药物所致。对于他汀类药物极度敏感的老年人，应注意除外有无肿瘤并存。
老年血脂达标与他汀类药物的剂量
老年人的降脂治疗应遵循“中国成人血脂异常防治指南”，根据患者冠心病的危险分层及个体特点合理选择调脂药物，如无特殊原因或禁忌证，应鼓励使用调脂药物，对急性冠状动脉综合征的极高危和高危患者应积极进行降脂治疗。建议在进行生活方式调整的同时，首选他汀类药物治疗。治疗目标为高危的冠心病患者LDL-C<2.6 mmol/L(100 mg/dl)，极高危的急性冠状动脉综合征患者LDL-C<2.07 mmol/L(80 mg/dl)。
鉴于我国多数老年患者的血脂呈轻中度升高，多数患者使用中、小剂量的他汀类药物即可使血脂达标。应根据危险分层、个体特点和是否达标确定所使用他汀的剂量，以减少大剂量他汀类药物引起的不良作用（见表1）。
高龄患者与降脂治疗
尽管缺乏80岁以上高龄患者使用他汀类药物治疗的研究证据，但年龄不应成为限制使用他汀类药物的理由。应根据高龄老年人的生理年龄、肝肾功能、伴随疾病、合并使用药物情况等综合状况，充分考虑降脂治疗的利弊，积极、稳妥地选择合理的降脂药物，以达到改善生活质量、降低死亡率和减少心血管事件的目的。
总结
大量循证医学证据表明他汀类药物治疗可显著降低老年人心血管疾病所致的死亡和心血管事件，他汀类药物治疗可有效减少急性冠状动脉综合征和冠心病高危患者的心血管事件，可安全、有效地用于大部分80岁以下的人群。因此，应鼓励有适应证的老年人积极使用他汀类药物。目前，高龄老年人使用他汀类药物获益的证据仍不充分，尚缺乏对低危老年患者强化降脂治疗的循证医学证据。鉴于老年群体的特殊性，应根据患者心血管病的危险分层及个体特点、患者的整体状况和合并用药情况，充分考虑降脂治疗的利弊，积极稳妥地选择合理的治疗药物，并密切监测不良反应，以达到改善生活质量、降低死亡率和减少心血管事件的目的。
参考文献：
1． Deedwania P， Stone PH， Bairey Merz CN， et al. Effects of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease: results of the Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE). Circulation. 2007;115(6):700-707.
2． Pedersen TR， Faergeman O， John J. P. Kastelein JJP， et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction．The IDEAL Study: A randomized controlled trial. JAMA. 2005; 294:2437-2445.
3． Wenger NK， Lewis SJ， Herrington DM， et al. Treating to New Targets Study Steering Committee and Investigators. Outcomes of using high- or low-dose atorvastatin in patients 65 years of age or older with stable coronary heart disease. Ann Intern Med. 2007; 147(1):1-9.
4． Olsson AG， Schwartz GG， Szarek M， et al. Effects of high-dose atorvastatin in patients ≥ or =65 years of age with acute coronary syndrome (from the myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering [MIRACL] study). Am J Cardiol. 2007; 99(5):632-635.
5． de Lemos JA， Blazing MA， Wiviott SD， et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004; 292(11):1307-1316.
6． Ray KK， Bach RG， Cannon CP， et al. Benefits of achieving the NCEP optional LDL-C goal among elderly patients with ACS. Eur Heart J. 2006; 27(19):2310-2316.