严晓伟 北京协和医院
虽然高血压治疗研究在飞速进展，血压高达标率就意味着心血管（CV）终点事件低发生率，但实践中血压控制率仍不理想：
● 在发达国家，如美国仅21%的高血压患者将血压降至140/90 mm Hg以下
● 1.6亿中国高血压患者中血压得到有效控制的仅6.1%
● 每年全球因血压控制不佳致710万死亡
降压药单用平均降压幅度均为10 mm Hg，每再降10 mm Hg则需再加另一种药物，加之实践中的“无奈”境地，促使联合治疗与实践和指南的距离渐行渐近。
■2008年ACC前：联合治疗的实践与指南
不达标再联合——试验中的“主流”策略
大型研究的治疗策略为初始单药，不达标再联合：
● HOT研究：初期单药治疗比例为59%，而试验结束时仅为32%。
● ASCOT研究：随访5.5年，两治疗组平均使用的降压药种类分别为2.2和2.3，最终联合用药比例为85%和91%。
提示联合治疗将成为降压治疗发展方向……
联合治疗份量渐重——07版新指南“主流”策略
随着大型临床试验对联合治疗的肯定，《2007 ESC/ESH欧洲高血压指南》加重了联合治疗的份量：
● 对于血压轻度升高伴低/中度心血管风险、降压目标为常规140/90 mm Hg的患者如血压不能达标，可2~3种药物联用，足量治疗。
● 对于血压明显升高伴高/极高心血管风险、目标血压为130/80 mm Hg或更低时，建议采用2种药物低剂量联用为初始治疗，如不能达标，则加量或增加第三种药物低剂量治疗，如仍不达标，则应2~3种药物足量联用。
而药物选择方面，RAAS阻滞剂（ACEI和ARB）、CCB和利尿剂成为主要推荐（图1）。
固定剂量复方制剂——优势显著
固定剂量复方制剂可提高治疗依从性，对于需长期治疗的高血压实现血压达标有重要意义。Mourad J等的研究发现：固定剂量复方制剂治疗血压达标率（62%）和安全达标率（血压达标且无不良反应）（56%）显著高于单药序贯治疗（48%，P=0.01，和42%，P=0.01）和阶梯治疗（47%，P=0.005，和42%，P=0.004）。
■ACCOMPLISH结果公布：揭幕联合治疗新时代——不同的联合治疗方案会带来不同的结局？
RAAS阻滞剂可与CCB联用，也可与利尿剂联用（图2）。然而，两种方案的安全性和疗效的对比尚缺乏有力证据，鉴于此，Jamerson K等设计了ACCOMPLISH研究，在高危高血压人群中初始即联合治疗，对比 “AC”联合（ACEI贝那普利+CCB氨氯地平）与“AD”联合（ACEI贝那普利+利尿剂）的疗效，2008年ACC年会上公布其最新研究结果，RAAS阻滞剂为基础的联合治疗带来惊人喜讯。
极高的血压控制率
治疗后随访30月时，AC组和AD组的控制率分别由基线时的37.9%和37.2%升至81.7%和78.5%（P均<0.001）。
显著降低心血管事件发生危险
与AD相比，AC治疗进一步降低CV发病率/病死率20% (P=0.0002)和CV硬终点20% (P=0.007)。
良好安全性
不良反应较少，多为头晕（18.8%）、咳嗽（17.8%）和外周水肿（17.6%），低血压仅1.8%。
ACCOMPLISH研究结果为高血压患者降低心血管风险提供了一种新选择。Michigan大学Dr. Kenneth Jamerson指出，这一结果向现有指南的降压策略提出了挑战，尤其是单药治疗策略和以利尿剂为基础的联合治疗。这一观点也得到SUNY Downstate医学中心Dr. Michael Weber的支持，认为这将促进指南的更新。
■ 未来之路：RAAS阻滞剂为基础的联合治疗—— RAAS阻滞剂不可替代的作用
联合治疗不是简单的“1+1”，探索理想的联合治疗方案之路仍然漫长，ACCOMPLISH研究为这一漫长征程点燃了新希望——RAAS阻滞剂为基础的联合治疗。除外ACEI，在临床上广泛应用的RAAS阻滞剂还有ARB，ARB作为AT1受体的拮抗剂，具有抑制血管紧张素II收缩血管、抗炎、抗氧化应激、降低醛固酮分泌等作用，临床研究证实ARBs能有效降压、保护心脑肾靶器官、显著降低心血管不良事件发生率。借鉴ACCOMPLISH，从药物作用机制、疾病&药物作用和循证证据等角度来看，以RAAS阻滞剂为主导的降压联合治疗的未来，ARB将参与其中。
从药物作用机制来看
RAAS阻滞剂与CCB联用对于代谢和血管均具有有利影响。
——代谢影响：RAAS阻滞剂对血糖具有积极影响， CCB对糖代谢无不良影响，联用不会抵消这一有利影响，而利尿剂对血糖有着不利影响，可能抵消RAAS阻滞剂的抗炎效能。
——血管影响：RAAS阻滞剂和CCB可协同增加NO生物利用度，改善内皮功能保护血管，其中不同的RAAS阻滞剂增加NO生物利用度的机制不同（图3）。
临床研究已证实ARB类药物缬沙坦能增加内皮NO的产生和释放，改善内皮功能（图4），具有抗氧化应激作用。
从疾病&药物作用来看
高血压的主要危害是心脑肾等损害及并发症，因此降低高血压长期心血管疾病总体风险一直是医学努力的目标（图5），而作为高血压一线治疗药物的ARB对于高血压本身和这些合并疾病均有着积极的防治作用。2007ESC/ESH高血压更新指南中也突出强调了ARB的作用，指明其适应证包括：高血压合并心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量蛋白尿、左室肥厚（LVH）、心房颤动（AF）、代谢综合征等以及服用ACEI引起咳嗽的患者。
从循证医学证据来看
ARB不仅可强效降压，还对某些特定的临床终点如卒中、新发糖尿病（DM）、尿蛋白排泄率和新发AF，显示出显著的非血压依赖性的有益作用。
——ARB 在降低DM和蛋白尿方面优势显著
VALUE研究对入选的高血压高危患者随访5年，缬沙坦较氨氯地平显著减少新发DM达23%(690例 vs. 845例，P<0.0001)。MARVAL研究结果显示：降压相当的情况下，缬沙坦逆转2型DM伴高血压患者微量白蛋白尿的作用明显优于氨氯地平。
——ARB能更好地保护靶器官
VALUE试验中缬沙坦使患者得到了更多的不依赖于降压的获益：心衰住院比例表现出有利于缬沙坦的趋势。基于连续中值配对进行的亚组分析发现，缬沙坦较氨氯地平显著降低心衰发生率达19%（P=0.040）。
JIKEI HEART研究因ARB治疗组的显著获益而提前终止：缬沙坦组心血管事件发生率较非ARB组降低39%（92 vs. 149， P=0.0002），主要归因于卒中（降低40%; 29 vs. 48， P=0.028）、心绞痛(降低65%; 19 vs. 53， P<0.0001)和心衰(降低46%; 19 vs. 36， P=0.029)三者的发生率明显降低；此外，缬沙坦使心血管事件住院率减少了33%。
——ARB对AF的预防应用
LIFE研究证实ARB在预防AF方面较具有抗心律失常作用的阿替洛尔更有优势之后，引发ARB在AF中应用的研究热潮。Val-HeFT研究的亚组分析发现：与心衰的基础治疗加安慰剂相比，缬沙坦显著降低新发AF 37%。而VALUE亚组分析提供了更为详实的证据，在超过15 000例患者中，缬沙坦组新发AF和新发持续性AF的发生率都显著低于氨氯地平组，分别降低了16%和32%。
ACCOMPLISH研究的结束，也许将终结单一治疗和利尿剂为基础的降压时代，但同时也开启了RAAS阻滞剂为基础的降压联合治疗的另一新纪元。