1984年公布的LRC-CPPT研究首次证实，降低LDL-C可显著减少心血管事件。随后的20年里，众多的降胆固醇治疗试验相继问世，研究数据显示，降低LDL-C治疗能够减少心血管事件相对危险25%左右。这些研究结果成为ATP III等指南建议进一步降低LDL-C目标值的依据。但是，尽管指南的治疗建议在临床工作中不断得到推广应用，冠心病事件发生率仍然居高不下，人们不得不重新审视当前的治疗策略。目前的调脂措施能够有效阻止冠心病的流行吗？为了进一步降低心血管危险，调脂策略是否需要有所转变？H. Robert Superko 和Scott M. Grundy回顾了20余年来的众多研究资料，对此发表了不同的看法。请登录《国际循环网》参与本次争鸣的投票，论坛讨论，与数万名医生网友分享您的见解。
降低LDL-C仍是冠心病预防的重要措施
——Prof. Scott M. Grundy，University of Texas ，U.S.A
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LDL-C是动脉粥样硬化的驱动因素
近20年来医学领域最重要进展之一，是证实了LDL-C水平升高是动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）的一个危险因子；降低LDL-C水平能够减少ASCVD危险。
ASCVD虽然有多种危险因子，血浆LDL-C高水平是动脉粥样硬化形成的驱动因素。严重高胆固醇血症患者常有早发性动脉粥样硬化疾病。流行病学研究显示，血浆胆固醇水平与ASCVD发病率之间有很强的关联性。
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此外，低胆固醇血浆水平的人群，即使存在其他危险因子，ASCVD发病率亦相应降低。最新的遗传流行病学结果也证实了这一结果，基因突变导致的终身低胆固醇水平的患者，即使有其他危险因子，几乎不存在ASCVD。最近许多临床试验数据显示降LDL-C治疗减少ASCVD危险，与普通人群相比，终生保持低LDL-C水平者，ASCVD发生率能够降低80%~90%。即使存在严重动脉粥样硬化病变，经积极降LDL-C亦能够降低严重ASCVD事件危险40%～50%。剩余的50%～60%冠心病危险，我们称为残余危险。
如何才能降低残余危险？
通过降低LDL-C治疗显著减少冠心病风险获得成功后，人们期望可以通过其他方法进一步降低冠心病残余危险。值得推荐的方法有：
● 戒烟 有充分的资料显示吸烟加速动脉粥样硬化，ASCVD发病危险升高。持续吸烟是残余危险的一个主要原因，戒烟能够降低ASCVD危险1/3左右。
● 治疗代谢综合征 许多患者的残余危险很大一部分归因于代谢综合征，它包括几种代谢方面的危险因子：高甘油三酯、低HDL、高血压、高血糖（糖尿病）、促凝和促炎状态，每一种危险因子都是治疗的靶点。
● 稳定斑块 动脉粥样硬化斑块结构的不稳定诱发急性冠状动脉事件。控制主要危险因素对于稳定斑块具有一定作用。
● 长期以来，LDL一直被看作是惟一的致动脉粥样硬化的脂蛋白。现在已经有很强的证据证实，几种含有apoB的富含甘油三酯脂蛋白都存在致动脉粥样硬化能力，一些研究显示，血浆总apoB或LDL加富含甘油三酯脂蛋白（称非HDL脂蛋白）预测ASCVD的价值优于单LDL。因此，将几种富含甘油三酯的apoB与LDL一起作为治疗靶点，疗效可能会更加显著。
升高HDL-C减少冠心病危险尚未得到证实
低HDL-C水平患者冠心病危险升高的可能机制有：①低HDL-C与致动脉粥样硬化的其他几种脂蛋白（富含甘油三酯的脂蛋白和小LDL颗粒）的增多有关；②HDL-C降低的患者常有代谢综合征的其他危险因子（如胰岛素抵抗、高血压、促凝和促炎状态等）；③低HDL-C水平本身可能会加重动脉粥样硬化。
因为低HDL-C水平可能只是其他因素所致危险性的一个主要标志，直接干预HDL-C可能不会显著影响危险性。我们需要开发一种药物能够有效升高HDL-C（并非降低含apoB的脂蛋白），并且通过临床试验证实这种药物能够显著降低病死率和病残率。在完成上述工作之前，关于升高HDL的获益情况仍属推测。
降低LDL-C如何用于冠心病一级和二级预防
大部分普通人群最终会发生ASCVD，越来越多的研究关注终生危险。最好的终生预防方法是改变生活方式，生活方式改变辅以降LDL-C治疗会更加有效。
降LDL治疗的益处主要来自对象为中年男性的观察性研究，在这些结果不完全适用于女性、老年患者等人群。目前主要危险因子在预测十年危险方面存在一定的缺点。通过影像学检查筛查亚临床动脉粥样硬化病变，预测ASCVD危险，已渐被认识和接受。影像检查发现斑块负荷后应该开始降LDL-C治疗。我们可以根据危险因子来选择做影像学检查的患者。发现亚临床动脉粥样硬化病变后，根据斑块负荷给予相应强度的治疗。这种方法有助于一级预防中的患者选择和降脂等治疗的实施。
降低LDL-C治疗仍是临床冠心病患者二级预防的主要措施。最近的临床研究显示，在LDL-C水平接近70 mg/dl时，冠心病风险仍继续下降。对于同时具有其他危险因素（如代谢综合征、糖尿病或长期吸烟）的冠心病高危患者，应该把LDL-C降至接近70 mg/dl的水平。当然对于LDL-C外其他危险因素的处理也非常重要。
结论
LDL-C水平升高是冠心病的危险因素，是动脉粥样硬化的驱动因子，是增加斑块不稳定的重要原因。在LDL-C水平不高的情况下，即使有其他危险因素存在，动脉粥样硬化的进程也非常缓慢。维持低LDL-C水平的时间越长，LDL-C的水平越低，心血管风险的下降越明显。目前临床实践面对的主要课题是在普通人群中有效降低LDL-C水平。这要求我们探求可行的治疗方案，包括更广泛采用价廉的降LDL药物，正确选择可能获益的患者给予降LDL治疗。
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Prof. H. Robert Superko的回应：我们应该面对现实，走出成见
关于降LDL-C的心血管获益虽然得到普遍认可，但临床上仍存在一些很严重的分歧。作为一种得到广泛应用的治疗措施，“相对危险”降低25%并不够。我认为NNT能够更好地反映疗效。现有的证据已对“越低越好”的观念提出质疑。PROVE IT研究中，风险比（HR）减少了16%，有统计学显著性（P<0.005）。然而，40mg普伐他汀组和80mg阿托伐他汀组的事件率分别为26.3%和22.4%，两组间仅有3.9%的统计学差异，并且阿托伐他汀组仍有大量患者出现临床事件。 |
许多患者尽管显著降低了LDL-C，但仍将发生致死性或非致死性事件。代谢综合征患者的动脉粥样硬化主要由代谢障碍所致，而与LDL-C升高无关。正如Hagakure 所说：“我们应该积极面对现实，走出成见，并提出不同的观点”。
单纯降低LDL-C无法阻止冠心病的流行
——Prof. H. Robert Superko，St Joseph’s Translational Research Institute，U.S.A
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正确理解相对危险减少的概念
降低胆固醇的单药治疗临床试验显示，无论何种调脂药（他汀、贝特和烟酸类药物），心血管事件相对危险均能减少25%左右。这种 “相对危险”是治疗组相比对照组在事件数量上的差异。在降低胆固醇的临床研究中，必须每治疗30例患者预防1例事件才能达到这种程度的相对危险减少，治疗组仍有大量患者还会发生心肌梗死或冠心病死亡事件（图1）。
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假定治疗组、安慰剂组分别有1000例患者，如果安慰剂组出现100例事件，治疗组将出现75例事件，两者差异即为25%相对危险减少（n=25），并非1000例患者25%免于事件（n=250）。因此，我们必须清楚，当LDL-C值低于“高胆固醇血症”水平时，单降LDL-C不足以阻止冠心病事件的流行。25%的相对危险减少还远远不够，如可能应选用相对危险减少90%作为目标，一些NIH（National Institutes of Health）联合降脂药试验已达到了这一目标。
图1. 降脂临床试验中对照组（蓝）和治疗组（红）的比例。每个试验，两组间的差异反映了相对危险减少比例。 除右侧3个试验外，均为单一治疗试验，而前者为联合降脂试验。
统计学显著性与临床实践存在距离
统计学显著性是一种有效的工具，达到统计学显著性通常表示所观察的结果可能不是单纯偶然事件。P=0.05提示这一结果为单纯事件而非干预所致的可能性为1/20。因此，统计学显著性差异不一定表示具有临床显著性意义。在降胆固醇试验中，许多较低LDL-C水平（有统计学显著性）的人群不能从干预中获益，因此，尽管P值明显，但临床关联很弱。对5项他汀临床试验进行的荟萃分析显示，共有30 817例患者，冠心病事件相对危险减少了27