高血压控制现状欠佳所导致的心脑血管事件高发已成为全球关注的卫生难题，各种抗高血压药物单药治疗的血压控制率徘徊不前，从而使联合治疗成为大势所趋。大量研究证明，多种抗高血压药物联合应用可以通过不同的降压途径大大提高血压控制率，并且联用的每种药物剂量皆低于单药治疗，因而又可以大幅度减少各种不良反应的发生。可见，联合用药必将成为高血压治疗中的一张“王牌”。为了方便服用，提高患者依从性，目前降压复方制剂如雨后春笋，层出不穷，使抗高血压药物市场再掀革新浪潮。[S] 面对形形色色的抗高血压复方制剂，一些不得不考虑的实际问题摆在广大医生面前：抗高血压药物组合的原则是什么？什么样的组合可以兼顾降压和降低心脑血管事件的双重目标？什么样的组合更加安全有效？针对这些问题，我们将开辟一个抗高血压联合治疗论坛，希望广大读者朋友积极参与讨论。来稿请投至editor@icirculation.com或登陆www.icirculation.com循环论坛“综合讨论区”参加本期关于联合用药的讨论。
[全文] 在高血压控制“山穷水尽疑无路”之际，联合用药成为解决这一问题的“柳暗花明又一村”。大量研究证明，多种抗高血压药联合应用可以大大提高血压控制率。在众多的复方制剂中，每种药物各自的优势在哪里？这是临床医生最想了解的问题。因篇幅有限，本文仅在百家争鸣之中撷取一支，着重介绍ARB/利尿剂及其代表氯沙坦/HCTZ复方制剂的特点。
一 高血压控制现状堪忧，呼唤固定低剂量联合用药
高血压的全球发病率已高达31.3%，约有6.9亿人的生命健康正在遭受这种疾病的威胁。越来越多的研究发现，血压水平越低，发生各种心脑血管并发症的风险越小，因而控制血压的目标也在不断降低。JNC7建议一般高血压患者的血压目标值是＜140/90mmHg；对合并糖尿病和慢性肾病的高血压患者降压目标为＜130/80mmHg。但是达到这样的血压目标并非易事，如在ALLHAT这样精心策划的大规模抗高血压临床研究中，ACEI、CCB和利尿剂治疗组的血压控制率分别仅为51%、55%和58%。据统计，高血压控制率在美国这样的发达国家也仅有27.4% ，2002年我国卫生部在10月12日公布的对全国营养、健康状况的调查显示，目前中国有近1.6亿高血压患者，血压的控制率仅为6.16%。卫生部及中国预防科学院的统计报告显示，在门诊就诊的患者中，＞65岁的老年患者高血压的知晓率可达80%，但血压控制率也仅为28%。 高血压之所以控制困难，是因为这是一种多因素疾病。且不说各种全身或器官病变导致的继发性高血压，单是最常见的原发性高血压的发病，就涉及肾素－血管紧张素－醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面。一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整，因而疗效不佳，血压降低后不可避免地会启动机体的反馈调节机制，使血压回升，且药物加量至剂量－反应性平台后，再增加剂量则不仅不会增加疗效，反而导致不良反应显著增加。因此，有50%以上的高血压患者用一种药物不能使血压达标，单药治疗反应率仅为40%~60%。 鉴于高血压控制状况不佳，联合用药已成为大势所趋。美国JNC7降压治疗方案中指出，2期以上高血压多数需2种药物联用（通常是噻嗪类利尿剂和ACEI、ARB、β受体阻滞剂或CCB联用）。我国2004版高血压防治指南也指出“2期以上高血压为达到目标血压常需降压药联合治疗”。联合用药是指2种或2种以上抗高血压药物同时应用，以达到控制血压的目的，最常见的是2种药物联用。为了使患者服药更方便，很多联合用药的复方制剂相继问世，抗高血压药物市场再次掀起革新的浪潮。对于联用的两种药物，一般有以下要求：
● 两种药物作用机制不同，最好作用可以互补；
● 两种药物联用后的降压效果应优于任一独立组分；
● 联用后不良反应减少，或至少不增加；
● 为了简化治疗，提高患者依从性，联用药物需服用方便，每日一次，疗效维持24小时以上；
● 联用后应有更好的器官保护作用。
联合用药可使患者反应率提高到75~90%。抗高血压药的不良反应一般是与剂量相关的，两种药物联合应用时剂量都小于单独用药，所以在降压效果增强的同时不良反应的发生也成倍下降。 目前市场上的复合制剂主要有以下几种：ACE抑制剂＋利尿剂；ARB＋利尿剂；β受体阻滞剂＋利尿剂等。这些组合都满足抗高血压复方制剂的条件，在临床治疗中也均有出色表现，尤其是ARB＋利尿剂的组合因其降压疗效可靠、不良反应较少更是受到越来越多医生的青睐。
二 ARB+利尿剂，席卷而来
新型降压药血管紧张素受体拮抗剂（ARB）通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ的AT1受体（如氯沙坦高度特异性阻断AT1受体，是AT2受体的1000倍以上），起到降压作用。ARB与噻嗪类利尿剂联用可对高血压RAS机制与容量机制进行双重阻断，对引起高血压的多种因素均有遏制作用，同时二者在降压方面具有协同作用。利尿剂减少血浆容量而使血压降低，但血浆容量降低会激活RAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而ARB恰恰可以阻断RAS系统，二者联用使降压作用进一步增强。另一方面，ARB还可抵消利尿剂因醛固酮增加而引起的不良反应，如低血钾等。故而，ARB与利尿剂联用既加强了降压作用又减少了不良反应。 ACE抑制剂与ARB同为RAS系统阻断剂，与利尿剂的联合也具有互补协同的降压作用。但ACE抑制剂并不能完全阻断血管紧张素Ⅱ的生成，有研究发现治疗9个月后，一些患者血浆血管紧张素Ⅱ恢复到基线水平，因为血管紧张素Ⅱ可以通过心脏糜酶、紧张肽、CAGE（对糜蛋白酶抑制素敏感的血管紧张素Ⅱ生成酶）等旁路产生，并且ACE抑制剂是ACE的竞争性抑制剂，当循环中血管紧张素Ⅰ水平升高时，可以突破对ACE的抑制，使血管紧张素Ⅱ继续生成。另外，由于ACE抑制剂对缓激肽等降解的抑制，使患者咳嗽、血管性水肿等不良反应的发生率增加。而ARB是阻断血管紧张素Ⅱ的作用，而不是阻止其产生，故不会影响体内其他内源性肽（如激肽）的代谢，不会增加类似的不良反应。同样，β受体阻滞剂也是因为对糖代谢、呼吸系统的不良影响，而限制了其复方制剂的应用，Frishman等指出，“除非绝对必要，β受体阻滞剂，尤其是非选择性受体阻滞剂，通常不建议用于高血压伴糖尿病、外周血管病、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘及过敏性支气管炎。”（图 治疗一年后采用氯沙坦/HCTZ作为初始用药者较以ACE抑制剂、CCB、b受体阻滞剂及噻嗪类利尿剂为初始用药者继续用药率明显升高） 由于ARB与利尿剂联合具有明显优于其他药物联合的优势，近年来出现了许多ARB+利尿剂的复方制剂，关于这类药物的研究也如火如荼，且都取得了不错的结果。 氯沙坦/HCTZ复方制剂是第一个经FDA认证可用于抗高血压治疗的ARB/利尿剂复方制剂，关于其治疗优势的临床研究也是不胜枚举。这些研究从降压疗效和安全性等方面证实了氯沙坦/HCTZ复方制剂确实是一种性能良好的降压药物。 上世纪90年代进行的一系列随机、双盲、多中心研究显示氯沙坦与HCTZ联用对轻、中、重度高血压患者的降压疗效优于单药治疗，与ACE抑制剂、β受体阻滞剂和CCB与HCTZ联用的效果相当。 1996年Makcay对703例原发性高血压患者的研究发现，氯沙坦50mg与HCTZ12.5mg联用对坐位收缩压和舒张压谷值的降低明显优于两种药物单独治疗（P<0.01），联合用药治疗12周后，接近80%的患者表现良好的降压反应（坐位舒张压达到90mmHg以下或舒张压下降超过10mmHg）。 1998年对美国21 723例高血压患者的回顾性研究显示，在12个月的随访过程中，氯沙坦或氯沙坦/HCTZ的继续用药率明显高于ACE抑制剂、CCB、β受体阻滞剂及噻嗪类利尿剂（P<0.007）。这样的结果主要得益于低剂量氯沙坦与利尿剂联用的不良反应发生率极低，患者依从性较好。 2000年Owens 等的研究发现，氯沙坦/HCTZ联用对中度高血压且单药治疗未控制的患者是有效的降压方案，较单用氯沙坦加量效果更好，且氯沙坦可以抵消HCTZ引起的尿酸潴留。 2002年在北京进行了对130例轻中度原发性高血压患者的随机、双盲、平行组研究，将患者平均分配到氯沙坦/HCTZ（50mg/12.5mg）和氯沙坦50mg组，治疗4周后如舒张压仍高于90mmHg，则将相应药物加倍再治疗4周，结果联合用药组4周时血压下降10.1/15.3mmHg，单药治疗组血压下降6.1/6.9mmHg（P<0.001）；治疗8周后，联合用药组血压下降13.1/18.5mmHg，单药治疗组血压下降8.7/10.9mmHg（P<0.001），表明联合用药的降压效果显著优于单药治疗。 2003年Lacourciere等发现氯沙坦50mg与HCTZ 12.5mg对诊室和动态血压降低程度相似，而将氯沙坦50mg与HCTZ12.5mg或氯沙坦100mg与HCTZ25mg联用后的降压效果显著优于利尿剂单药治疗（联用与利尿剂单用的血压降低的差值分别为5.3/2.0 mmHg； P <0.001 和 5.8/3.4 mm Hg；P <0.001）。 随着对氯沙坦/HCTZ复方制剂的强降压活性和低不良反应的认识不断深入，各种ARB/利尿剂复方制剂相继问世，并在临床研究中验证了其不俗的疗效。 2001年Palatini在690例轻中度原发性高血压患者中进行的随机双盲平行组研究提示，缬沙坦/HCTZ（80/12.5mg）的降压疗效与氨氯地平10mg相当，且不良反应