一石激起千层浪
雌激素替代疗法已有几十年的历史，但究竟此疗法有益有害，众多研究证据结论不一。美国国立卫生研究院（NIH）对此进行了大规模的对照试验来研究其对女性健康的影响，但两次随访后的不同结果为此话题再添争议。最近对WHI队列进行的深度研究——WHI-冠状动脉钙化研究（WHI-CACS）为雌激素对绝经妇女具有心脏保护作用这一观念提供了新的支持证据。这项研究由来自哈佛大学的Dr Manson及其同事发表在2007年6月21日刊的《New England Journal of Medicine》上，其结果表明，较年轻的绝经后妇女接受单纯雌激素的激素替代治疗（HRT）能显著降低冠状动脉钙化。
这项研究对WHI-CEE研究中来自28个研究中心共1064名50~59岁绝经女性进行了心脏CT扫描来确定冠状动脉钙化情况。结果表明，与安慰剂组相比，雌激素治疗使严重冠状动脉钙化（评分>300）的风险降低了42%；对于那些依从性很好的患者，雌激素治疗使这种风险下降了61%（见表1）。
表1：不同类别CAC评分升高比值比
| CAC评分 |
妊马雌酮 |
安慰剂 |
比值比 (多元) |
秩检验p值 |
| 意向治疗分析 |
n=537 |
n=527 |
|
|
| <10 |
348 |
302 |
1.00 |
|
| 10-100 |
100 |
106 |
0.82 |
|
| >100-300 |
48 |
61 |
0.72 |
|
| >300 |
41 |
58 |
0.58 |
0.03 |
| 对依从性超过80%患者进行的分析 |
n=387 |
n=352 |
|
|
| <10 |
262 |
191 |
1.00 |
|
| 10-100 |
71 |
78 |
0.67 |
|
| >100-300 |
29 |
45 |
0.43 |
|
| >300 |
25 |
38 |
0.39 |
0.004 |
由于冠状动脉钙化程度是动脉硬化程度很重要的一个指标以及未来风险的预测因子，因此研究者认为，尽管这些结果还有待于更多试验的进一步验证，但这些结果已经足以证实雌激素具有保护较年轻绝经女性心脏的作用。
专家解读——众说纷纭
WHI-CACS的结果一发表，立刻引起了医学界的广泛关注，但是不同的专家对此结果的解读并不一致，甚至在研究者内部也未能完全达成一致。
作者Dr Manson认为，较年轻的绝经后妇女接受雌激素治疗不会增加冠状动脉事件的风险，而且“研究结果表明雌激素可能具有延缓动脉粥样硬化早期病变的作用”。于是国际绝经协会（IMS）为此还专门举办了一次新闻发布会，称WHI-CACS的研究结果是非常“鼓舞人心的”，“再次向妇女保证，至少在65岁以前雌激素治疗是具有心脏保护作用的”。
但是，对于这种外推也有不少反对的声音。来自国家心脏、肺以及血液研究所WHI分部的Dr Roussouw也是该研究的作者之一，他认为，“有2点事项需要引起关注。首先，研究结论是根据绝经期妇女短期使用HRT得出的，我想我们只能保守的说HRT不会增加心血管风险，而且具有保护心脏的倾向。其次，对于HRT长期使用来预防慢性疾病的问题，我们也不能仅根据五十几岁绝经妇女短期使用HRT的心血管获益来外推年龄更大患者长期使用也会获益。我们已经知道老年女性开始激素治疗是会增加心脏疾病的风险的。而且激素长期治疗还有其他的风险，例如卒中、静脉血栓以及乳腺癌”。他还指出，“我们已经不再相信雌激素是长生不老药了”，其实预防慢性疾病已经有其他许多效果明确的治疗选择了。
在《New England Journal of Medicine》上发表的社评中，来自Tufts大学医学院的Drs Mendelsohn和Karas 认为WHI-CACS的结果是“非常明显和令人吃惊的，它表明雌激素对较年轻的绝经后妇女具有心脏保护作用。”
但是，他们同时也指出：“必须强调的很重要一点是，HRT不应作为女性预防心血管疾病的一种手段，因为预防女性心血管疾病已经有被明确证实有效的其他治疗。”
“治疗时机假说”
Manson认为，“已经有足够的证据表明女性的年龄以及绝经时间会影响雌激素的作用，尤其是在心脏疾病风险方面”。他认为年轻女性更容易从雌激素中受益是因为她们的血管内皮还很健康，有弹性，具有扩张的潜力。“这需要内皮还能对雌激素作出反应以及雌激素受体功能也是正常的。一旦血管已经变成一根硬管子了，那么就不可能获得相同的受益了，反而更有可能增加风险了。”
这种解释也正是“治疗时机假说”的基础。这个假说认为，HRT预防动脉硬化的作用具有“时间窗”，必须在动脉硬化已经形成之前就开始治疗，否则就没有治疗效果，反而会增加不良反应。
Mendelsohn和Karas认为WHI-CACS以及其他最近的WHI研究都支持了这个假说，“这个假说提供了一个科学的框架来解释过去二十年的临床试验结果，包括HRT的观察性研究，最初的HRT报道以及现在的WHI-CACS结果。”
但并非所有的WHI-CACS研究者都同意这个概念。来自斯坦福大学的Dr Marcia Stefanick则认为，“我们并没有足够的证据来表明雌激素治疗具有一个关键的治疗时间窗，错过这个时间窗就会带来不良反应。我同意年龄较大的绝经期妇女接受雌激素治疗的效果不如较年轻的妇女，但我不认为从较年轻时就开始雌激素治疗一定会比不治疗带来更多的益处，尤其是在心血管疾病方面，相反的，我们却有一些零碎的结果表明长期治疗可能存在风险。”“这听起来可能有点微不足道，但是我想不要让所谓雌激素对于较年轻女性具有心脏保护作用的观念死灰复燃是非常重要的。因为目前没有没有足够的证据来支持这些结论，WHI-CACS当然也没有提供这方面的证据，尽管该试验表明雌激素对于较年轻的女性无害，而且也能通过雌激素治疗缓解绝经期症状。”
另外，Stefanick还指出，WHI-CACS结果“只研究了50~59岁的女性，我们只有一个（横断面）时间点，而没有纵向研究数据，所以我认为并非整个研究组都认同治疗时机假说。当然，这不是说我们的结果不支持这个假说，因为研究数据并没有提供不利于该假说的证据。然而，要证实这个假说，还需要一个完全不同的研究设计。”
新的安全边缘——65岁？
虽然存在这些争议，但是IMS还是发布了一条令人难以置信的消息：“这项研究再次肯定了许多年前就已经存在的一个概念，即只要在绝经早期就是开始治疗，雌激素就具有广泛的代谢及血管益处，它可以延缓动脉粥样硬化斑块的形成，减少冠状动脉事件的风险。”
由于WHI-CACS研究中进行CT扫描的女性平均年龄为64.8岁，因此研究结果表明雌激素治疗的年龄和持续时间有一个“新的安全边缘”。“至少在65岁以前，雌激素治疗都对女性具有心脏保护作用。”
IMS还指出，“既然大部分，如果不是全部，女性都不会在老年时才开始HRT，因此对于绝大多数使用者来说，心血管不良反应的安全性考虑是没有必要的。”
研究者Roussouw对IMS的言论很不满，他认为，中到重度绝经症状患者接受最低剂量最短疗程的HRT是没有问题的，但是IMS对此有点太夸大其词了。
他还指出，英国和北美绝经协会都鼓励进行个体化治疗，最长的治疗时间也仅为10年。他认为其实5年可能是一个更好的选择，因为大部分妇女在1年或2年后就都中断HRT了。
至于慢性疾病的预防，他认为医生应该避开HRT。“激素是不同寻常的，他们有太多的不良反应以及安全性隐患。心血管学家有许多预防心脏疾病的选择，他们从来对HRT就不感兴趣。即使美国的骨质疏松基金会也不再<