编者按：
回眸人类为改变血脂异常所作的努力：自从Framingham心脏研究证实血浆胆固醇是冠心病发病的最重要危险因素以来，一系列旨在降低总胆固醇（TC）和/或LDL-C，以期降低冠心病发病率和死亡率的临床干预试验有序地开展，4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER等试验使得他汀类药物在众多血脂异常治疗的选择中异军突起，一枝独秀。大量临床试验表明，具有心血管危险因素的患者可以通过他汀类药物治疗获益，而高危患者获益更明显。回顾临床多年的降脂实践，人们一直在寻找合理的调脂治疗策略。该如何对患者进行危险分层，不同危险层次的患者是否应该有不同的调脂治疗目标值，应用他汀类药物时，究竟应该如何平衡他汀类药物疗效与安全性呢？2007年3月正式发表的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》中，对降脂治疗提供了明确的指导。
血脂异常是动脉粥样硬化常见的最重要危险因素，积极而合理的调脂治疗可减少心源性死亡、心肌梗死（MI）、缺血性脑卒中、血管重建术以及周围动脉病。2007年3月《中华心血管病杂志》发表的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》，明确指出调脂治疗是改善慢性稳定性心绞痛疾病预后的重要手段之一。建议所有冠心病稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗。这些建议对指导临床稳定性冠心病的治疗有着重要意义。欧美的研究和指南与中国最新的指南有何区别呢？下面结合两篇最新发布的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《中国成人血脂异常防治指南》从4个方面予以讨论。
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一、谁属于高危人群？
二、高危人群理想的LDL-C的靶目标值是多少？
三、如何应用他汀使高危、极高危人群LDL-C达到靶目标值？
四、既要积极使高危患者达标，又要安全，怎么办?
一、谁属于高危人群？
美国成人胆固醇教育计划成人治疗组（ATP）III2001~2004年确定的高危人群是冠心病，包括心肌梗死、不稳定性或稳定性心绞痛、经皮冠状动脉腔内成形术/冠状动脉旁路移植术（PTCA/CABG）史，或有临床显著缺血证据；冠心病等危症，包括非冠状动脉粥样硬化疾病[周围动脉疾病（PAD）、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中]、糖尿病、2个及以上危险因子和10年心脏事件危险>20%，另外，美国ATP III 2004年根据近年临床试验将高危人群特别分出极高危一层。“极高危人群” 指存在确定的心血管病并有4种情况之一：①多种重要危险因素，尤其是糖尿病；②严重和控制不良的危险因素，尤其是继续吸烟；③代谢综合征的多种危险因素，尤其是甘油三酯(TG)≥200 mg/dl且非高密度脂蛋白胆固醇HDL-C≥130 mg/dl且HDL-C<40 mg/dl;④急性冠脉综合征。
不同的是，我国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《中国成人血脂异常防治指南》中，“极高危”的概念仅包括“确诊缺血性心血管病合并糖尿病或急性冠状动脉综合征” 两种情况。有关高危患者的定义《中国成人血脂异常防治指南》采纳了ATP III 2001~2004年部分内容，又有不同点。如冠心病及等危症中动脉粥样硬化的其他临床表现形式及糖尿病都相同，但我国指南以BP≥140/90 mmHg或接受降压药物治疗的患者合并≥3项缺血性心血管因素也作为等危症，相当于ATP III等危症中存在多项危险因素，估计10年内患冠心病的危险性>20%。
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二、高危人群理想的LDL-C的靶目标值是多少？
美国ATP III中确定的靶目标值为<2.6 mmol/L(100 mg/dl)，极高危人群＜70 mg/dl是合理的。我国最新的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《中国成人血脂异常防治指南》采纳了美国高危人群LDL-C靶目标值<100 mg/dl，但认为极高危人群<80 mg/dl更符合国际多项临床试验的结果。靶目标值的确定主要依据国外白种人临床试验的结果，目前尚未见他汀类药物对高危和极高危人群国人大规模临床试验靶目标值的报告。CCSPS血脂康对中国冠心病的二级预防研究结果也未见靶目标值的报告。所以这些高危、极高危靶目标值为临床实践提供依据，仅供临床治疗参考。
慢性稳定性心绞痛归属于高危人群，《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》中明确指出，“冠心病患者LDL-C的目标值应<2.6 mmol/L(100 mg/dl)；对于极高危患者，治疗目标为<2.07 mmol/L(80 mg/dl)也是合理的”。
对比ESC2006年《稳定性心绞痛诊疗指南》，我国的指南亦有相似之处。其中指出，确诊冠心病患者或持续存在多种危险因素者（10年致死性心脏事件危险性>5%），调脂治疗的总胆固醇目标值为<4.5 mmol/L (175 mg/dl)，LDL-C<2.5 mmol/L (96 mg/dl)。所有无禁忌证的稳定性冠心病或稳定性心绞痛患者均应接受他汀类降脂药物治疗（IA），并根据其危险分层努力将血脂控制在理想水平。为最大程度地降低心血管危险性，用药剂量应参照已公布的临床试验中所用的剂量。
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三、如何应用他汀使高危、极高危人群LDL-C达到靶目标值？
我国现有的6种他汀类药物（阿托伐他汀，洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、瑞苏伐他汀）尽管药代动力学和临床试验证据不同，但单用都可降低LDL-C达到30%~40%的幅度，达到过去长期临床试验中大幅降低冠心病，心源性事件及死亡的目标。达到同样降脂目标所需的他汀类药物剂量是不同的。需要注意的是将他汀类药物剂量加倍，LDL-C下降幅度仅增加6%（所谓的6规则），另外，能否达到靶目标值，不但取决于他汀类药物的剂量，还取决于患者基础LDL-C水平。例如4S中LDL-C平均188 mg/dl，即使用阿托伐他汀80 mg也难以达到<70 mg/dl的靶目标。单用他汀类药物加倍剂量，副作用随剂量增加。在强化降脂与标准降脂比较的临床试验PROVE-IT、 A-Z、 TNT试验中见到，不论阿托伐他汀还是辛伐他汀，强化治疗的副作用都有增加，肝酶及肌酶超过高限发生率明显增多，肌痛、肌炎、肌病及横纹肌溶解也增多。虽然很少，也提示临床上注意严密监测。
目前使高危和极高危患者达到目标值的另一途径，是采用两种作用机制不同的调脂药物如他汀类药物加胆固醇吸收抑制剂小剂量联合，协同作用使LDL-C更易达到目标值，副作用也明显减少。例如阿托伐他汀10 mg加用依折麦布10 mg，降低LDL-C幅度相当于阿托伐他汀80 mg；辛伐他汀加依折麦布在临床试验中的达标率也明显提高。2006年AHA会议上公布了一项氟伐他汀80 mg加依泽麦布10 mg在应用他汀类药物出现肌痛而停药的患者中进行的随机双盲平行对照研究。证实氟伐他汀联合依折麦布可使LDL-C达标率提高到73%，并且不增加不良反应。该研究的另一亮点是为部分因肌痛而不能坚持他汀治疗的患者提供了一个可选择的解决方案，也证实了氟伐他汀和依泽麦布出色的安全性。
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四、既要积极使高危患者达标，又要安全，怎么办?
对高危和极高危患者要积极进行调脂治疗。达到推荐的靶目标值，但必须注意安全性监测。从临床试验及实践来看，他汀类药物最重要的不良反应是肌肉不良反应，而影响他汀类药物使用安全性的因素主要来自于两个方面。
患者方面，PRIMO研究提示，他汀类药物出现肌肉症状有多个危险因素：使用另一种降脂药物时出现肌肉疼痛的病史；高肌酸激酶（CK）史或常规体力活动强度增加，出现肌肉症状的家族史；不能解释的肌肉痉挛；甲状腺功能减低（未治疗）；使用药物的数量增加或相同代谢途径的合并用药。在PRIMO研究中涉及的4种他汀类药物中，氟伐他汀引起的肌肉症状的比例最低（表1）。因此在有下列肌病危险因素时，应注意减少他汀类药物的使用剂量或使用安全性高的他汀类药物：如高龄（特别是>70岁）、女性、体形瘦小且体质虚弱、多系统疾病（如肝肾功能低下、慢性肾功能衰竭、尤其是糖尿病引起）、围手术期、甲状腺功能低下等。
另一方面是长期使用药物之间的相互作用。由于50%以上的药物通过P450 3A4代谢，药物之间在同一代谢酶水平的竞争，可以导致血药浓度升高，增加不良反应的危险性。如果患者使用多种药物（尤其与吉非贝齐、环孢素、吡咯类抗真菌药伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素克拉霉素和阿奇霉素、人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂、抗抑郁药奈法唑酮、及维拉帕米等同时使用），饮用大量葡萄柚汁和酗酒等，选择通过其他途径代谢的药物能尽可能减少药物间相互作用。各种他汀类药物的药代动力学代谢途径有差异，出现他汀类药物不良反应尤其是肌痛、肌病及横纹肌溶解的几率不全相同。特别在老年的高危人群，慢性病多，机体功能在减退，合并用药也多，更容易产生他汀类药物的毒副作用。
氟伐他汀主要依赖CYP2C9代谢，与临床常用的心血管药物（如：华法林、钙离子拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸等）很少产生药物相互作用，而且，氟伐他汀既不是P-糖蛋白的底物，也不通过糖脂化途径来消除，因此和其他他汀