在诸多常用降压药中，钙离子拮抗剂（CCBs）因降压效果明显，显著降低心脑血管事件的发生，自问世30余年来，发展十分迅速，已在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中占据重要地位，成为治疗心脑血管疾病药的一大家族。按化学结构分类，CCB分为二氢吡啶类（Dihydropyridine，1，4 DHP）和非二氢吡啶类。尽管结构上有显著差异，但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异L型钙通道水平选择性阻滞Ca2+内流而产生其药理作用及治疗效应，只是结合位点不同，对不同组织的亲和力不同。那么，这种药理学特性的差异如何影响临床疗效？面对临床实践中具有不同疾病特征的个体，临床决策时应该如何考虑？
二氢吡啶类主要作用于L型钙通道，在细胞外阻塞钙通道，比其他钙拮抗剂对血管选择性高，对心脏的自律组织（如窦房结，房室结）无明显作用，近年来其优势已得到大量循证证据证实。那么，二氢吡啶类药物之间药理学上存在哪些差异？这种药理学差异是否预示着一定的临床意义？临床上对此颇有争议。我们有必要从药理学特性去深刻认识不同CCB的临床疗效及不同之处，以指导临床实践更科学、更规范。
血管选择性的差异：
DHP vs 非DHP
钙离子拮抗剂可与血管平滑肌、心脏平滑肌、骨骼肌以及腺体等多处钙通道结合，但对靶组织并不一定能反映出药理活性或治疗作用。人体心血管系统主要存在T型与L型钙通道，T型钙通道分布范围小，主要位于心房，L型钙通道主要位于血管平滑肌。CCB对特定组织的作用，可能受受体所在部位、通道活动频率的影响。不同类型的钙离子拮抗剂对不同组织如血管平滑肌、心脏平滑肌、窦房结和房室结等阻滞程度不同。
心血管系统由心脏、动脉（阻力血管）和静脉（容量血管）三个部分组成。非二氢吡啶类的普通钙离子拮抗剂，如维拉帕米、地尔硫卓，属于非血管选择性CCB，对心脏、动脉和静脉都有作用，可增加冠状血流但对心肌收缩力和心脏传导有不利的影响，对心脏产生负性肌力作用，即引起心肌收缩力下降，心脏传导下降。扩张静脉可以引起容量血管（大静脉）的血管平滑肌扩张，引起体位性低血压。如果只对阻力血管起作用，那就可以做到既降低血压，又无心血管系统不良作用。
二氢吡啶类CCB并不与T型钙通道作用，主要作用于L型钙通道，其结合点位于钙通道的外部并延伸入钙通道孔的S6侧，与非二氢吡啶类相比，具有较高的血管选择性。1985年发表的一项大鼠体外模型研究，比较了不同CCB在血管及心肌的选择性。该模型用大鼠门静脉作为血管标本，因为其纵层肌浆蛋白活性和动脉阻力血管平滑肌活性类似。心肌标本则采用了大鼠左室乳头肌。研究连续记录了大鼠门静脉的自发收缩和乳头肌肉收缩的步调。再把不同CCB加入器官池，提高其浓度，来评估血管和心肌组织被抑制的效应。该研究证实，非二氢吡啶类维拉帕米没有血管选择性，硫氮卓酮对血管的选择性比对心脏的选择性略有增高；二氢吡啶类非洛地平缓释片（波依定）和尼非地平的血管选择性均高于非二氢吡啶类。
非洛地平高度血管选择性，
奠定有效降压的坚实基础
不同二氢吡啶类药物血管选择性差别极大。非洛地平属于与依拉地平和氨氯地平一类的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，与普通的钙离子拮抗剂一样，是高脂溶性药物，有一个不对称的碳离子和被联接上去的外消旋复合结构。与其他很多二氢吡啶类比较，非洛地平的结构具有高血管选择性的特征。1985年的动物研究显示，非洛地平是唯一一个对血管选择性比对心脏选择性高100倍的钙离子拮抗剂，而其他二氢吡啶类如尼非地平对血管的选择性比对心脏的选择性仅略有增高。
10年后，也就是1995年，另一项大鼠体内研究也比较了非洛地平、尼非地平和氨氯地平在血管选择性方面的不同。考虑到动物体内监测心肌收缩性的问题，药物对心肌的作用以该药物使得动物心率减少25%的剂量来衡量；药物对血管的作用以该药物使得血压下降25%的剂量来衡量。为避免神经反射导致的心率影响，该试验是在被麻醉的自发性高血压大鼠中进行的。血管/心肌变时性高就意味着外周血管选择性高。该研究显示，非洛地平的血管/心肌变时性为121，而尼非地平和氨氯地平分别只有47和15
（图1 不同CCB血管选择性的比较）。其他多个体内血流动力学试验均证实了非洛地平的高血管选择性，非洛地平通过降低外周血管阻力而有效降低血压。
非洛地平心脏保护作用明确
—无负性肌力作用，不影响心肌收缩与传导
不同血管选择性的钙离子拮抗剂对心脏的影响不同。对于非血管选择性CCB，如维拉帕米，地尔硫卓,可增加冠状血流但对心肌收缩力和心脏传导有不利的影响；对于中度血管选择性的钙离子拮抗剂如氨氯地平和尼非地平,可增加冠状血流但对心肌收缩有不利的影响；而高度血管选择性的钙离子拮抗剂如非洛地平，同样可增加冠状血流但对心肌收缩力和心脏导无不利的影响
（图2 不同血管选择性CCB对心脏的影响）。
非洛地平血管选择性极高，而对心肌收缩具有负性作用的药物浓度比舒张血管平滑肌所需浓度高100倍。临床应用的非洛地平浓度14 nmol/L舒张冠脉而无负性肌力作用。通过压力－容量分析法进行换算，非洛地平用于狗的血浆浓度为16 nmol/L，结果表明非洛地平可以降低血压25 mm Hg，降低外周血管阻力10%，而且没有负性心肌收缩性。另外，这些结果不被肾上腺素受体阻滞剂所阻断。一项有关钙离子拮抗剂对心肌收缩力影响的研究亦表明，非洛地平和咪拉地尔在治疗剂量，即低浓度（10-10M，10-11M）时，无论对犬心肌细胞还是大鼠心肌细胞，均具有正性心肌收缩作用而无负性作用；而尼非地平低浓度时对大鼠心肌细胞具有正性变力作用，而对犬心肌细胞则表现负性变力作用；氨氯地平和维拉帕米在治疗剂量时对犬和大鼠心肌细胞均表现负性肌力作用。只有非洛地平可改善左室舒张功能及舒张早期充盈速率，表明非洛地平比氨氯地平和尼非地平具有更高的心脏保护作用。一项研究证明，高血压、冠脉综合征和充血性心衰患者应用非洛地平可以显著扩张动脉，而对左室收缩没有负性影响。更重要的是，非洛地平单独或与β－受体阻滞剂合用时均不影响心脏传导。初步研究表明心衰患者应用非洛地平可改善血液动力学，减少神经激素的活化，并可增加运动耐量
（图3 非洛地平不影响心脏传导）。
非洛地平的高度血管选择性不仅可维持正常的心肌收缩，对心脏电脉冲也没有影响。正常状态下，PR间期随心率的增快而缩短，心率减慢时PR间期延长。给予10名健康成年人（21－34岁）口服非洛地平10mg/d，观察其在仰卧位（休息10分钟后）、站立位（2分钟后）以及锻炼时（完全运动10秒中内）的血压，心率及PR间期。发现无论在静息还是运动状态下，非洛地平与安慰剂相似，对患者的房室传导（PR间期）均无影响。2003年发表的一项从氨氯地平转换为非洛地平的疗效评价试验亦发现，换用非洛地平后血压无明显波动，而心率显著降低4.2次/分（P=0.008），提示对于其他降压药存在的血管扩张导致的反射性心率增快问题，使用非洛地平时不用担心。
非洛地平缓释片
—高血压合并心脏病的首选
ACTION研究证明，长效CCB可预防新发心衰达29%，表明CCB类药物对心衰有预防作用。而非洛地平因具有高度血管选择性，对心脏无负性作用，并可增加心输出量，扩张冠脉，增加冠脉血流灌注，降低心肌耗氧，减少心肌肥厚及其不良结局，其对心脏的保护作用应优于其他CCB。V-HeFTⅢ超声心动亚组研究中，450名轻中度心功能衰竭（纽约心脏协会II~III级心衰）的男性患者，在以依那普利和利尿剂（用或不用地高辛）基础上随机分为非洛地平组与安慰剂组，经12周的双盲期治疗调整剂量后再观察到最长39个月（平均18个月）发现，非洛地平对运动耐量和总死亡率无不良影响。非洛地平组患者心脏射血分数增加，左心室舒张末期长度缩短，心搏指数增加，使用安全
（图4 波依定®安全用于心衰患者高血压或心绞痛治疗）。正是由于非洛地平高度血管选择性的特点，以及V-HeFT III研究的验证，2002年发表的中国《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》指出，临床上在心衰患者应用ACEI及β受体阻滞剂的心衰常规治疗基础上，如果仍有心绞痛或高血压，可以考虑使用的无负性肌力作用的CCB有两个，其中之一为非洛地平。
非洛地平缓释片是二氢吡啶类长效钙离子拮抗剂，凭借产品本身的优异特性以及著名的HOT（高血压最佳治疗）研究和瑞典老年高血压研究（STOP-2）研究等，已经在国际上得到广泛应用。2004年2月，HOT－China研究在《中华心血<