第三场风波， 1995年，质疑短效钙拮抗剂增加心肌梗死甚至死亡的危险……

但是，随着各类长效钙拮抗剂的问世，以其为主体的大型临床试验和荟萃分析如火如荼的展开，钙通道阻滞剂（CCB）牢牢地确立了其在降压治疗中的地位。然而，在CCB的使用占有绝对优势的今日，我们是否也应当保持清醒的意识，客观地认清药物的特性，以求为高血压患者谋求更大的临床获益？

临床地位的奠定，循证提供凭据

蜂拥而起的大型临床试验和荟萃分析，证实长效CCB具有可靠的降压疗效和安全性，基于这些证据，其降压地位迅速得到各国高血压指南，如中国高血压指南、JNC7、欧洲高血压指南等的认同。

CCB类药物迅速广泛用于老年性高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并心绞痛等疾病的临床治疗中，取得的疗效也是令人瞩目。

预防脑卒中，CCB首屈一指

 脑卒中是高血压最常见最严重的后果，流行病学的资料证实，中国等亚洲国家高血压的并发症主要是脑卒中。为此，中国高血压指南中明确指出，心血管病防治的重点是脑卒中。作好脑卒中的一级预防，心血管医生责无旁贷。对于脑卒中的防治，各类降压药尤以长效CCB效果最突出，证据最为充分。

与β受体阻滞剂/利尿剂的比较：ASCOT-BPLA研究结果提示，在预防高血压脑卒中事件方面，以CCB氨氯地平为基础的降压方案较以β受体阻滞剂为基础的降压方案带来更为明显获益：使致死性或非致死性卒中的发生减少23%（327 vs. 422，危险比 [HR]=0.77，P=0.0003）（图1）。ASCOT研究也提示，氨氯地平在高血压脑卒中一级预防中的优势与其降压能力相关。氨氯地平为基础的治疗组治疗前后血压平均降低了 27.5/17.7 mm Hg，比阿替洛尔组平均多降了2.7/1.9 mm Hg。降低幅度明显超过以往多数降压试验中的其他降压药物的相应水平。

 与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的比较：极具说服力的BPLTC荟萃分析证实，在减少卒中事件方面，CCB具有明显优势，与ACE抑制剂相比  

较，CCB使卒中的危险性下降了12%，有显著意义。该结果与2006年最新发表的ALLHAT研究亚组研究结果一致。ALLHAT结果证实预防脑卒中事件的发生，CCB氨氯地平显著优于ACE抑制剂赖诺普利，氨氯地平使卒中危险降低23%（P=0.003）（图2）。渥太华心脏病学会大学的Frans Leenen博士评论这一差异时强调，血压的细微差异都有可能显著影响卒中事件的发生，氨氯地平与赖诺普利降压水平的不同是两组患者卒中事件发生率不同的主要原因。如在黑人降压治疗中，氨氯地平组平均血压要低于赖诺普利组，随访2年的平均血压差为4.3/1.8 mm Hg，随访4年的平均血压差为2.4/1.1 mm Hg。

与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的比较：尽管LIFE研究显示ARB类药物  氯沙坦可以较β受体阻滞剂阿替洛尔更有效降低脑卒中，但CCB与ARB相比在脑卒中的预防治中也具有一定优势。VALUE研究是目前ARB最大的高血压研究，是为了验证一种假说，即在血压控制水平相同的情况下，缬沙坦较氨氯地平能更有效地降低高血压伴心血管病高危险因素患者心血管事件发生率和心源性死亡率。但VALUE未能获得预期的有利于ARB的优势设计结果，在脑卒中终点事件上，氨氯地平较ARB可降低卒中危险15%（HR=1.15 [95% CI 0.98~1.35]，P=0.08）（图3）。氨氯地平在控制血压上较缬沙坦具有优势，尤其是清晨血压。2007年2月在《Journal of Hypertension 》杂志上刚刚发表的VALUE动态血压亚组研究给出了答案。659例患者参与了该亚组研究，尽管两组患者总体24小时动态血压没有显著差异，但氨氯地平组在给药后第20～24小时的收缩压控制明显优于对照组，两组差别达2.7 mm Hg（P=0.03）。由于VALUE研究患者均为早晨服   药，因此这个研究说明长半衰期的CCB氨氯地平控制清晨血压明显优于缬沙坦。现已明确高血压患者心肌梗死、脑卒中的危险性与清晨血压迅速升高明显相关，因此这可以部分解释VALUE研究氨氯地平组更多降低事件的原因。

 荟萃回归分析结果： 2006年，Franz H. Messerli等开展了一项荟萃回归分析，纳入迄今为止的与氨氯地平相关的9项大型临床试验，涉及 82 674例患者，其目的就是为了跟踪评价氨氯地平降低血压与减少脑卒中相应危险程度之间的关系。荟萃分析结果有力地证实CCB预防脑卒中效果显著：与安慰剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低40%，P=0.038；与ACE抑制剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低18%，P=0.004；与利尿剂/β受体阻滞剂相比较，氨氯地平使卒中危险降低14%，P=0.002；与ARB相比较，氨氯地平使卒中危险降低16%，P=0.032（图4）。与各类降压药物比较，氨氯地平在减少脑卒中事件的危险性方面，效果更为显著。

 虽然许多证据确凿的大型临床试验奠定了CCB在降压治疗预防脑卒中的坚实地位，但心肌梗死等冠心病事件也是高血压患者的常见并发症。二氢吡啶类CCB优势地位不是十分明显，尤其是短效CCB，如心痛定（硝苯地平）可能存在增加心肌梗死的风险。尽管ACTION研究证明硝苯地平控释片用于冠心病患者是安全的，但也发现其预防心肌梗死及全因死亡方面与安慰剂没有差别，而其他长效CCB，如尼索地平，非洛地平等能否在减少心肌梗死事件中获益，尚缺乏临床试验的证据。二氢吡啶类CCB在心血管临床事件预防方面的不同引起人们的反思：是否所有CCB都具有相同的临床效果？

CCB临床获益，不可一概而论

 钙离子长、短效制剂临床获益的差异已是不言而喻：钙拮抗剂中短效制剂因其起效快，作用时间短，每天需多次给药，加之传导性减弱和负性肌力作用，而逐渐退出降压“主战场”。与此同时，长效CCB因其降压作用强，耐受性好，在临床上得到广泛运用。但不同的长效钙拮抗剂在药代动力学特性、交感神经兴奋程度、血管选择性、对心肌收缩力的影响以及副作用等方面也存在差异，这些差异带来患者的临床获益也是迥然不同。

 预防冠心病事件，因药而异

因不同的CCB预防冠心病事件的结果不同，最近比利时著名学者Jan Staessen发表在《Hypert- ension Research》杂志上的一篇荟萃分析提示，不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。该分析纳入2003年以来CCB与安慰剂在冠心病二级预防方面的5项研究。因有效降压治疗可以减少冠心病事件，根据不同研究中两组收缩压的差别可以推算应该获得的心肌梗死预防效果。如在氨氯地平为主体的3项试验中，实际减少心肌梗死的结果与预测结果相当一致。比如CAMELOT研究，收缩压降低4.8 mm Hg，预计心肌梗死应减少21%，而实际观察减少了27%，表明氨氯地平在冠心病的防治中具有积极的意义。但该荟萃分析也发现尼索地平、硝苯地平控释片等CCB实际减少心肌梗死的结果与预测结果并不一致，从而说明这些CCB在冠心病二级预防中的积极作用尚待定论（图5）

2006年《Circulation》杂志上刊登的一篇荟萃分析也证实并非所有CCB都能在降低冠心病事件危险率方面明显获益。该荟萃分析收集了27项试验涉及136 124例患者，结果提示某些长效CCB药物在降压治疗的同时并不能带来较显著的冠心病事件的获益（图6）。该分析标注了当前凡涉及CCB的相关研究中发生冠心病事件的风险比，在所有以氨氯地平为主体的研究中，无论血压是否较对照药物降低，其冠心病事件的发生危险均下降或不增加（所有研究均在95%的可信区间内）。而在另外一些长效CCB为主体的研究中未见明显的冠心病事件的获益。如在ACTION，INSIGHT等试验中，与对照药物相比较，无论血压是不变或降低，硝苯地平控释片组冠心病事件的发生危险均增加，并且ACTION，INSIGHT研究处于95%可信区间之外，与“降低血压减少冠心病事件”这一定律不能相符。也正是如此， 2006年欧洲心脏病学会《稳定性心绞痛诊治指南》中虽指出CCB抗心绞痛作用与β受体阻滞剂协同，但指南中同时也强调“部分CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究结果虽证实了长效硝苯地平的安全性，但与安慰剂相比，其对硬终点如降低死亡和心肌梗死发生率方面无显著差异。亚组分析结果显示，<