关键词

在本期杂志中，Hou等的研究结果表明血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂贝那普利可用于晚期慢性肾脏疾病患者中，并能使之受益，这是目前很有争议的问题。这项在中国进行的临床试验证实了该组研究者先前的试验结果[2]，在一定程度上表明ACE抑制剂可以常规剂量给予即使处于4期慢性肾脏疾病（定义为肾小球滤过率[GFR]在15~29ml/min/1.73m2以及血清肌酐水平大约为3.0~5.0mg/dl[265~442umol/L]）的患者。他们的研究还表明，即使患者的血清肌酐水平继续升高，ACE抑制剂治疗仍可带来肾脏保护作用。他们的结论将对许多临床医生的观念产生冲击作用，因为许多临床医生担心这种治疗方法只会增加风险（尤其是高钾血症）而没有任何益处（例如减缓GFR下降），所以避免或者禁忌在4期慢性肾脏疾病患者中使用ACE抑制剂或者血管紧张素受体拮抗剂。虽然他们的结果表明是我们改变观念的时候了，但是在我们付诸行动前仍有一系列的问题需要谨慎。 Hou等使用的贝那普利剂量为每天20mg，这是慢性肾脏疾病患者最大推荐剂量的一半。这个剂量选择是非常引人注目的，因为几乎所有证实ACE抑制剂有肾脏保护作用的研究采用的剂量都大约为最大推荐剂量的15%~25%[3]，而那些研究中患者的GFR比Hou等研究中的患者高50%~100%[4，5]。另一个重要的不同之处是Hou等采用了一天二次的给药方式，这种方式使患者白天由于饮食摄入而引起的高钾血症很难在夜间得到恢复。所以，该研究中没有出现严重的高钾血症的确非常令人感到惊奇。研究的受试者根据他们的血清肌酐水平被分成两组：第1组的血清肌酐水平为1.5~3.0mg/dl（133~265umol/L），第2组的血清肌酐水平为3.1~5.0mg/dl（274~442umol/L）。 该研究中没有出现严重的高钾血症可能有3个原因。首先，在8周的洗脱期中，第2组中大约5%的患者因为出现高钾血症或者异常的血清肌酐水平升高或者依从性低于80%而被排除。其次，中国人饮食中钾的摄入量要大大低于西方人，这一点也可以从研究受试者基线时蛋白的摄入量中反映出来，从24小时尿排泄量以及体重指数可以估算出他们的蛋白摄入量大约为每公斤体重每天0.5g，而西方慢性肾脏疾病患者的摄入量则大约为每公斤体重每天1.0~1.5g[4，5]。最后，第2组80%以上的患者在随访时都同时服用利尿剂。与此相对比的，在肾脏疾病饮食调整研究，大约只有40%患者接受利尿剂治疗[5]。利尿剂可以通过促进钠在远端肾小管重吸收，增加钠钾交换，促进肾脏钾的排泄，从而来避免出现高钾血症。另外值得一提的是第2组食盐摄入量较低（大约为每天100meq），这本身也会增加发生高钾血症的风险。因此，第2组大部分患者服用利尿剂可能是没有出现高钾血症的一个重要原因。 基于上述原因以及研究的条件限制，在将研究结果推广时有一些注意事项，尤其是在4期慢性肾脏疾病患者中使用“普通”剂量的ACE抑制剂时。在开始ACE抑制剂治疗前，首先需要通过测定24小时尿钾排泄量（最好是独立的测定2次）来评估患者饮食中钾的摄入量。如果24小时尿钾的排泄量为40meq/天或者更低，那么进一步降低饮食中钾的摄入量是不可行的[3]。在这种患者中，如果出现了高钾血症，那么可以采用碳酸氢钠或者呋塞米治疗[4，5]。 ACE抑制剂治疗的初始剂量需要保守——例如，最大推荐剂量的15~25%。而且，只有当初始剂量能被很好耐受时才能逐渐增加剂量，同时还需要保持谨慎。一天一次早晨服用的治疗方案非常值得考虑，因为这样可以减少夜间ACE抑制，促进夜间肾脏排钾，从而避免高钾血症。 Hou等的结果表明，即使慢性肾脏疾病患者的血清肌酐水平进行性升高，仍然应该坚持ACE抑制剂治疗。这种治疗受益是通过将文章图3中的肌酐清除率趋势曲线外推而获得的。如果这样做的话，那么贝那普利组患者出现终末期肾脏疾病的时间将比安慰剂组延长一倍，即从3.5年延缓至7年。 至于其他类型的ACE抑制剂是否也具有Hou等研究中使用的贝那普利一样的疗效，目前还不得而知。因为ACE抑制剂在血浆蛋白结合、与ACE的亲合力以及药代动力学等方面都存在很大差异[5]。但是，目前还没有明确的证据表明长效ACE抑制剂（例如赖诺普利和依那普利）的疗效不如新型ACE抑制剂[4，5]。然而，卡托普利不如贝那普利值得推荐，因为这种短效的药物需要采用一天三次的治疗方式，这样容易出现漏服以及治疗不足[6]。 其他可以改善ACE抑制剂在慢性肾脏疾病患者中疗效的循证措施也值得考虑。其中一个措施就是在患者能够耐受的情况下，使患者的坐位收缩压达到120mmHg或者更低的目标[4，5，7]。而且，在ACE抑制剂或者血管紧张素受体拮抗剂治疗时，控制饮食中食盐的摄入量也是非常重要的，因为高盐饮食将削弱这些药物的抗蛋白尿作用[4，5]。对于大多数的慢性肾脏疾病患者来说，建议的食盐摄入量（根据定期的24小时尿液检查确定）大约为90~120meq/天（每天大约2~3g钠）[4，5]。为了实现这个食盐摄入量目标而不影响食物的口感，患者应该准备低盐饮食（2g或者88meq钠），然后在每次进食的食物上撒盐，这样盐就能在食物的表面直接与味蕾发生接触[4]。食物表面盐的合适量为每天三分之一茶匙容量（28meq钠）。 在ACE抑制剂的基础上加用血管紧张素受体拮抗剂可能对3期慢性肾脏疾病患者（定义为GFR在30~59ml/min/1.73m2水平）有益。例如，在非糖尿病肾脏疾病血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂联合治疗研究中，患者基线的平均GFR为38 ml/min/1.73m2，这种联合治疗延缓肾脏疾病恶化的疗效优于任何一种单药治疗[8]。但是，还不清楚4期慢性肾脏疾病患者能否从这种联合治疗中获益，因为目前还没有针对这组人群的相关研究[9]。 另外需要注意的一点是，在ACE抑制剂治疗的基础上加用二氢吡啶钙离子通道阻滞剂（DHCCB）来控制血压不能有助于减少蛋白尿或者延缓GFR下降。因此，除非为了达到控制血压的目标，否则不要使用这种方法，虽然对于这点目前还有争议。这个观点的依据为最近的雷米普利在肾病中疗效-2（REIN-2）研究，该研究在雷米普利的基础上加用DHCCB来使慢性肾脏疾病和蛋白尿患者的血压降至通常目标以下。出人意料的是，与对照组相比，血压的降低既没有减少蛋白尿也没有延缓GFR的下降[10]。这表明即使系统血压明显下降，但是DHCCB治疗并没有解除肾小球高压。对于其他降低血压以及减少蛋白尿的治疗方案在别处已经讨论过了[5]。 最后，对于慢性肾脏疾病其他并发症的治疗也有助于延缓肾衰的进程。例如，一些研究表明在ACE抑制剂的基础上加用他汀类能明显增强ACE抑制剂的抗蛋白尿以及肾脏保护作用[11]。 Hou等的研究没有为慢性肾脏疾病恶化过程中是否需要停用ACE抑制剂提供明确的依据。然而，通常认为在出现不能控制的高钾血症时应该停用ACE抑制剂（或者血管紧张素受体拮抗剂）。在停用这些药物后，观察GFR是否升高，同时可能需要准备足够的静脉通路来进行透析或者肾移植。由于发现ACE抑制剂能有效延缓晚期慢性肾脏疾病的进展，因此Hou等认为3期或者4期慢性肾脏疾病患者不需要停止ACE抑制剂（或者血管紧张素受体拮抗剂）治疗，否则可能会加速肾脏疾病向终末期进展。 该文章没有任何相关潜在的利益冲突。 来自哥伦比亚市俄亥俄州大学医学中心。

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