关键词

药物涂层支架（DES）被采用做为心脏介入治疗设备是基于它能克服介入治疗中的最大障碍：再狭窄。例如，在SIRIUS试验中（西罗莫司涂层支架治疗初发的冠状动脉原发病变的研究），这是一项非常重要的试验，该试验评价了西罗莫司涂层的Cypher支架（Cordis公司）在原发冠状动脉病变患者中的效果，结果报道再狭窄率为3.2％，显著低于裸金属支架中的两位数的再狭窄率。SIRIUS研究中目标病变血运重建（TLR）的几率也是非常引人注目的，Cypher支架的TLR的几率显著低于裸金属支架（分别为4.1％和16.6％，P＜0.01）。另外，根据俄亥俄心脏医疗中心的Dean J. Kereiakes博士在2003年美国心脏协会科学年会上的报道，通过对SIRIUS试验进行两年的临床随访表明，Cypher支架的优势是持久的：24个月时Cypher支架组的TLR几率为6.4％，而裸金属支架组的为21.4％（P <0.001）。 [全文] 这些令人印象深刻的结果很快赢得了介入心脏病学家们的欢迎，到2003年10月为止——就在Cypher支架获得食品和药品管理局（FDA）批准后的6个月内——据估计已有290,000枚Cypher支架被美国各地应用。 然而，在普遍的热烈赞成声中，有一片乌云出现在DES的地平线上——这就是亚急性血栓形成（SAT），即形成于介入操作后24小时到30天内的血栓。这片乌云是否仅仅为一场短暂的风暴目前正在争论之中。 FDA告诫临床医生注意药物涂层支架可能增加SAT风险 公众最初是在2003年7月开始意识到SAT问题的，当时，Cordis公司和FDA一起给内科医生们发了一封警告信，信中报告它已收到47份Cypher支架植入后发生SAT的医疗设备报告（MDRs）[3]。随后，FDA于2003年10月20日也发表了一封官方的警告信，信中当局报告MDRs的数目已增加到290份以上（美国有超过260份报告，其他国家的报告超过25份）。 除了所报道的SATs较高的发生率，由第二封信看来，还发生了一些死亡事件，而且还有一些有关过敏反应的报道： “有60多份SAT报告是与患者死亡有关的，剩下的报告是关于需要药物或手术干预的损伤的患者。另外，我们还收到50多份报告，包括一些死亡事件，Cordis公司考虑可能是由于过敏反应所致。所报道的症状包括：疼痛、红斑、呼吸改变、假膜性喉炎、发热、发痒及血压改变。我们并没有充足的资料来肯定这些事件发生的几率，也不能确定这些事件在药物涂层支架与在裸金属支架发生的几率是否存在差异。” FDA还提到，由于它一直在关注不良反应的报道，因而会与Cordis公司密切合作。 “尚不清楚Cypher支架对血栓形成风险有什么影响，哪些因素会促进该风险的发生。作为对这个产品批准的一部分，FDA要求Cordis公司承担批准后的研究，以帮助FDA更加准确的追踪不良事件，并有助于确定目前的临床实践中，血栓形成的发生率与批准前研究中观察到的是否有所不同。” 另外，2003年11月21日，FDA又发布了一些数字声明，又有75例的血栓形成，包括10例死亡，20例过敏反应的病例分别被报道出来。总的看来，在过去的几个月中，共有360多份SAT的报告，当局暗示这可能是70多例死亡和70多例过敏反应发生的原因。 Cordis 公司提醒医生注意FDA批准的Cypher支架的使用说明 Cypher支架治疗患者SAT发生率升高一个可能的原因是内科医生将该装置应用在了所标示的适应症以外的情况（特别是应用于支架内再狭窄、长病变、小血管等等）。Cordis公司在七月份发布的一封公开信中，再次强调了该装置被批准应用的适应症，并对内科医生们发布了下列建议： 选择合适的支架尺寸。支架大小应尽可能接近的符合血管直径。 选择支架植入的合适患者。支架适用于改善以前从未治疗过的冠脉血管的腔径，而不适于支架内再狭窄的治疗。 应用充分的抗血小板治疗。提醒医生们应给予足够剂量的抗血小板治疗以降低血栓形成的风险（在发布了第二封信后， Cordis公司建议至少要进行3个月的抗血小板治疗）。 采用准确的方法来安置支架。支架应该放置的非常恰当以使与血管壁密切相贴。支架安置不当是增加血栓形成风险的一个因素。 有些接受Cypher支架治疗的患者要求取出支架 看起来媒体似乎很好的担当了一个将最近所发生的事情传播给普通大众的的任务。自从FDA第二次发布信息来，已有关于患者向医生表达他们对Cypher支架相关的SAT、死亡及过敏反应的忧虑的报道。其中一位在一家患者流量很大的机构工作的医生，他对应用Cypher支架治疗患者非常积极，他告诉记者，一些以前接受Cypher支架治疗的患者正打电话到他的办公室，要求取出支架。同样，一些原定拟接受支架植入的患者正打来电话声明，他们不希望植入Cypher支架。 这些患者请求得到这个问题答案：这些报告的意义真的像看起来的那么严重么？ 对于老问题的重新关注：现实环境中应用的结果 Keriakes博士在出席2003美国心脏协会科学年会时，将这种媒体的关注描述为“耸人听闻的”，显然这种描述与医学界是广泛一致的。 Cleveland 临床中心的介入心脏病学会的负责人Deepak Bhatt指出，“我们现在正在对一个老问题即支架内血栓形成进行新的认识，支架内血栓是一直与支架共存的问题，这正是要求患者应用阿司匹林和氯吡格雷的原因。”，他说媒体对FDA的两封信的报导已经引起了一些忧虑，但他还提出，这些数字是“很难解释的，也是不完整的，因为我们不知道的确切的分子和分母。有可能所有支架（包括裸金属支架和DES）的SAT都低估了,因为我们所依靠的都是自我报告的资料。” 虽然所收集的有关世界SATs的资料大多都是比较温和的，而Cypher支架最终是要受实践应用的检验的，这通常意味着，“与在临床试验中的相比，Cypher支架在实践中应用的是较高危的患者，因此可以预期，事件的发生率亦较高”，Bhatt博士认为。他指出，这是一个历史的重复——金属裸支架最初应用于临床时，多用于急性情况下，这不能反映出临床试验人群的情况，因此，事件发生率较高。 “我认为，很有可能临床医生正在将DES应用于高危患者，因为对于这些患者裸金属支架并不适宜，” Dr. Bhatt指出，因而，如果“实际应用”的人群基础是较高危患者，“断定由于药物与支架的联合应用而使SAT风险真正增加将会是不成熟的。”他说由他自己的经验看来，他一直在将DES应用于那些“别无选择的只有这一条路可走的患者。是的，对于这些患者，我已经应用并将继续应用DES,同时辅以现有的最好的抗血栓和抗血小板治疗。” 实际上，人们已达成一种共识，即这种“现有最好的抗血栓和抗血小板治疗”的建议是预防现实条件下SAT的关键因素。正如Cordis公司早在FDA的第二封信后所提到的，Cordis公司一直建议抗血小板治疗3个月，但更长时间抗血小板治疗的方案正在越来越多。例如，一个FDA小组对Boston Scientific公司应用TAXUS即紫杉醇涂层支架的资料进行总结后认为，使用说明应包括建议应用6个月的氯吡格雷或噻氯匹定加阿司匹林。 SAT发生率完全在行业平均水平之内 Cordis的公司发言人Terri Mueller表示，虽然公司正全面配合FDA的工作，“但从我们的角度而言，我们不认为Cypher有问题，SAT的发生率完全在本行业的平均水平之内”。她发现，当把接受Cypher支架的大量患者都考虑在内时，无论在美国还是在欧洲，所报道的SAT发生率都是很低的，她指出，“简单的说，全世界接受了Cypher治疗的患者超过200,000例，我们已报道，在美国SAT的发生率约为0.1%,而世界范围内SAT的几率为0.6％，这与裸金属支架1－2％的SAT发生率形成明显对比。” 她还表示， “我们的支架SAT发生率自七月来没有改变过。”这是非常有意义的，因为Cordis公司最近才上市了最大的Cypher支架（3.5mm），有几位观察者提示，临床医生在对付长病变时因为支架太小而一直难以取得良好效果。 FDA放弃了以前的警告，肯定了Cypher支架的安全性 制造商和内科医生可能同样正中目标，显然，FDA同意了。在发布了两个警告性的建议而引起了全世界的关注后，11月末FDA又发布了一项声明，肯定了当这种支架按照FDA所批准的标示使用时的安全性和有效性。在FDA的公共卫生网上的通知中，它声明，“根据我们对应用CYPHER支架的临床试验（其中包括用于较复杂病变的治疗）资料的总结，看来它的SAT的发生率是在对一种支架SAT发生率的预测范围之内的。”对于所报道的过敏反应的发生，FDA指出，尽管有些情况仍然“无法解释”，FDA认为“许多反应考虑是一些与标准药物治疗有关的事件，而这些药物治疗是与支架植入操作相联系的。” FDA再次申明了他们对更多信息进行评估和继续追踪MDR报告的打算，而且他们还要继续与Cordis公司合作来研究正在进行的Cypher支架注册研究的结果。 FDA小组一致推荐应用TAXUS支架 虽然FDA的第二封公开信或许导致DES前进的脚步有过即刻的减慢，但它很快又获得了动力。就在FDA发布第二封建议书的一个月后，一个FDA的循环系统设备建议小组对TAXUS支架给予了一致的称赞，这使它即将成为第二个为FDA所批准的DES，TAXUS IV的研究者于2003年9月给出了对紫杉醇涂层支架的9个月的研究结果，而就在FDA小组召集会议讨论TAXUS支架的2周前给出了12个月的研究结果。这些结果非常引人注目，表明医生们很快就可以为患者提供一个西罗莫司涂层支架的替代产品。 TAXUS IV中患者的原发性冠状动脉病变，据直观的冠脉造影的估计，冠脉长度都在10mm-28mm，直径在2.5 mm-3.5 mm。TAXUS IV中仅应用了16mm、24mm和32mm的这种支架装置,但建议小组推荐FDA批准的8－32mm长度的支架模型可用于治疗长达28 mm的病变。尽管较短型号的支架的效果未得到检验，该小组在一致批准应用的建议中还是包括了这类支架。“这些支架都属于工具箱里的装备，如果临床医生们没能<

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