摘要
胰岛素抵抗和2型糖尿病患者常合并低HDL胆固醇、高血清甘油三酯，这两种血脂异常也是主要的心血管危险因素。这篇综述对胰岛素抵抗和2型糖尿病患者中高密度脂蛋白代谢和胆固醇逆转运的异常进行描述（如胆固醇从外周细胞向肝脏转运，代谢并经胆道排泄）。 许多酶参与了HDL代谢及重组，如脂蛋白脂酶（LPL），肝脂酶（HL），卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（LCAT）以及胆固醇酯转运蛋白（CETP）和磷脂转运蛋白（PLTP）。脂蛋白脂酶能水解脂蛋白甘油三酯，因此可以为HDL的形成提供脂质。肝脂酶通过水解甘油三酯和磷脂缩小HDL颗粒的大小。胰岛素抵抗患者中，肝素化后血清LPL/HL比值降低时HDL2胆固醇减少。 LCAT使游离胆固醇酯化，能增大HDL颗粒的大小。2型糖尿病患者中血清胆固醇酯化可以没有明显的变化，也可以有所增强，这可能由甘油三酯升高的程度决定。随后CETP使胆固醇酯从HDL向富含甘油三酯的脂蛋白转运，且能缩小HDL大小。胰岛素抵抗情况下常出现血清胆固醇酯转运增加，这可能是低HDL胆固醇血症出现的原因。磷脂转运蛋白可以生成小的preβ-HDL颗粒，这种颗粒是细胞源性胆固醇的主要受体。高血清甘油三酯和肥胖相关的胰岛素抵抗和2型糖尿病患者中其活性是增高的。在胰岛素抵抗情况下，通过PLTP活性的提高和preβ-HDL的增多，血清促使细胞内胆固醇外流的能力仍能得到维持。但是，糖尿病患者血清中细胞内胆固醇的外流可能是受损的。此外，糖尿病状态下，部分与ATP结合子转移子1和清道夫受体B1相关的细胞异常可能导致细胞内胆固醇外流减少。胰岛素抵抗和2型糖尿病患者中HDL源性胆固醇的肝脏代谢和后续的肝胆转移是否存在变化还不确定。 目前已研制了CETP抑制剂，在人类中主要起到升高HDL胆固醇的作用，在动物中能逆转动脉粥样硬化。由于CETP介导的胆固醇酯转运增加是高甘油三酯和低HDL-c引起的一过性代谢调节，评估这些药物在胰岛素抵抗和2型糖尿病患者中的疗效的研究已获批准。
关键词：
胆固醇酯转运蛋白；高密度脂蛋白；胰岛素抵抗；卵磷脂：胆固醇酰基转移酶；脂酶；磷脂转运蛋白；胆固醇逆转运；2型糖尿病；
介绍
脂质异常是心血管发病率和死亡率的最重要危险因素之一[1]。19世纪50年代血清高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和动脉粥样硬化的负相关关系已得到描述[2]，但这种关系的重要性直到1975年才被认识到[3]。许多后续的研究强调了HDL降低与心血管危险性增高相关[4]。目前观点认为除了高LDL-c和低HDL-c，高血清甘油三酯也应视为心血管疾病发生的危险因素[5]。 胰岛素敏感性可作为胰岛素发挥其对胰岛素敏感组织的生物学效应的能力的测量标准。与全身葡萄糖代谢相关的胰岛素抵抗主要根据胰岛素降低血糖的能力确定，胰岛素抵抗会导致细胞摄取葡萄糖降低，肝糖输出的能力增加。胰岛素抵抗是2型糖尿病的预兆，从发病机制上考虑，与心血管事件危险性增加相关[6]。胰岛素抵抗综合症本质上包括了高胰岛素血症，糖耐量异常，高血压，血清甘油三酯升高以及HDL-c降低[7]。后来又加入了其他特点如腹型肥胖，小而密HDL，异常的餐后高脂血症，血清纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）增多，性激素结合球蛋白浓度降低[8]。高血压[9]和纤溶障碍[10]可能促使心血管危险性增加。总而言之，与胰岛素抵抗相关的冠心病的主要发病原因是脂质异常，以低HDL-c和高血清甘油三酯为特点[6，11]。重要的是，一旦2型糖尿病出现，低HDL-c就成为独立的心血管危险因素。目前认为HDL的心血管保护作用至少部分与HDL在胆固醇逆转运（RCT）中的作用有关，通过这一过程胆固醇从外周细胞中外流并向肝脏转运，从而进一步代谢并经胆道排泄[13，14]。此外，HDL有重要的抗氧化和抗炎特性[15，16]，而且可能能抑制单核细胞向内皮细胞的粘附[17]。这篇综述对胰岛素抵抗和2型糖尿病患者低HDL-c的原因、HDL代谢和RCT的变异进行了总结。此外也讨论了新近开发的升高HDL胆固醇的治疗策略。
正常脂质环境下高密度脂蛋白代谢
高密度脂蛋白由具有异质性的脂蛋白组成，密度大于1.063g/ml[18，19]。高密度脂蛋白颗粒含有各种不同的载脂蛋白（apo），其中apoAⅠ和apoAⅡ数量上最多[20]。人类中肝脏和肠道是apoAⅠ最重要的来源，而apoAⅡ主要由肝脏生成[18-20]。部分HDL也含有apoE。高密度脂蛋白能根据密度分为较低密度的亚型HDL2和较高密度的HDL3[18]。HDL2和HDL3都含有apoAⅠ，且在电泳中以α泳动率移动[19]。HDL亚型还能根据载脂蛋白组成分为只含有apoAⅠ（LPA-Ⅰ）的HDL颗粒和同时含有apoAⅠ和apoAⅡ的颗粒[19，20]。小HDL颗粒含脂质较少，且体积较小[13]。这些颗粒中大部分在电泳中呈preβ泳动率，定义为preβ-HDL。preβ-HDL可以进一步分为preβ1-HDL、preβ2-HDL和preβ3-HDL[13，19]。这种盘状的未成熟HDL颗粒含有apoA-1以及部分磷脂[13，18，19]。 目前认为高密度脂蛋白的形成开始于肝脏、肠道以及甘油三酯脂蛋白代谢和HDL重组过程中细胞外产生的preβ-HDL[13，18，19，21]。一旦颗粒成熟就会变成球形，且具有电泳α泳动率特性，同时出现由HDL3产生的HDL2[13，19，21]。高密度脂蛋白颗粒经过许多相互关联的步骤不断重组。许多酶类参与了HDL代谢，如脂蛋白脂酶、肝脂酶、最近发现的内皮脂肪酶和卵磷脂：胆固醇酰基转移酶以及包括胆固醇酯转运蛋白、磷脂转运蛋白在内的脂蛋白转移蛋白。下面将对这些酶作一一介绍。
脂蛋白脂酶
脂蛋白脂酶[LPL]主要存在于脂肪组织、骨骼肌和心脏中[22]。在实质细胞中合成后，LPL被转运到内皮细胞并于肝素硫酸蛋白聚糖[22]相结合。脂蛋白脂酶能水解脂蛋白中的甘油三酯。在乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酯水解过程中，表面片断转运至成熟的HDL[18]。脂肪组织中LPLmRNA表达及其活性与餐后血清甘油三酯波动正相关[23]。 遗传性脂蛋白脂酶缺陷会导致严重高脂血症及极低HDL-c[24]，而LPL变异的Ser447Stop会导致LPL活性增高，HDL-c升高。
肝脂酶
肝脂酶[HL]由肝细胞产生，在肝脏内皮细胞表面活化[24，26]。HL通过水解HDL甘油三酯和HDL磷脂对HDL代谢产生影响[19，24，26]。肝脂酶能促使球形HDL向pre β-HDL转化，也参与由HDL2向HDL3转化的过程[24，27]。肝素化后血清中检测到的HL活性增高常与HDL-c降低及HDL颗粒缩小相关[24]。ApoAⅡ可以刺激HL活性，这可能是由于apoAⅡ较apoAⅠ与HL的亲和力更强。[20，28]。 遗传性HL缺陷会导致血清HDL-c中度升高[19，24]，HDL颗粒增大[24]。HL基因启动子的常见多态性常与低HL活性，高HDL-c和所有脂蛋白类型中甘油三酯积聚相关[26]。
内皮脂肪酶
内皮脂肪酶[EL]是最近发现的酯酶，其基因为内皮脂肪酶基因（LIPG），主要在内皮细胞内表达，但也可在其他组织中表达[29，30]。在小鼠体内的研究证实EL主要具有磷脂酶活性，以及相对较弱的甘油三酯脂酶活性[29，30]。有研究提示小鼠肝脏中EL的高度过表达会导致HDL-c和apoAⅠ的降低[31]。在LIPG转基因鼠中发现HDL和EL表达量间的负相关关系[30]。因此，EL很有可能是HDL代谢中的生理调节因素，但需要行更多的研究以明确其确切的作用。
卵磷脂：胆固醇酰基转移酶
卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（LCAT）主要由肝脏分泌[32]，主要作用于preβ2HDL，并催化2-酰基从卵磷脂或磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine）向游离（未酯化）胆固醇转移[13，24]。LCAT反应需要apoAⅠ作为辅基。LCAT反应会导致胆固醇酯分子的产生，胆固醇酯分子通过其疏水性可以维持在HDL颗粒的中心位置。因而，由富含甘油三酯脂蛋白或外周细胞产生的新生未酯化胆固醇分子可以转运至HDL颗粒表面，使HDL增大。虽HDL增大，LCAT与HDL表面的亲和力下降。最后生成含少量或不含LCAT的大的球形HDL2[13，33]。血清中胆固醇酯反应由LCAT活性决定，如血清中活性LCAT的数量以及血清甘油三酯浓度决定[34]，但降低血清甘油三酯的措施不一定影响血清胆固醇酯化[35]。在人类中，血清LCAT活性与HDL2及LpA-Ⅰ/ A-Ⅱ比值正相关，但与HDL3及LpA-Ⅰ无正相关关系[33]。随apoAⅡ浓度升高，LCAT活性降低[20，28，36]。此外，血清胆固醇酯也可能是HDL胆固醇酯浓度的决定因素之一[37]。 家族性LCAT缺陷由LCAT基因突变引起的LCAT酶催化活性的完全丧失所致[32]。这种疾病会出现HDL-c和apoAⅠ浓度的显著降低[32]。有趣的是，家族性LCAT缺陷的患者很少出现早期冠脉动脉粥样硬化[32]。但是，LCAT基因突变引起的LCAT活性部分缺失所致的鱼眼病患者中，动脉粥样硬化是加速的[32]。
胆固醇酯转运蛋白
与小鼠、大鼠等种属相比，人类及家兔的血清中含有胆固醇酯转运蛋白（CETP）[38]。这种脂质转移蛋白能使胆固醇酯和甘油三酯在脂蛋白间的大量转移和交换成为可能[13，39，40]。人类中肝脏和脂肪组织可能是循环CETP的重要来源[40]。含有较多胆固醇酯的脂蛋白颗粒如球形HDL和LDL，与富含甘油三酯的脂蛋白间的这种中性脂质转运过程会导致HDL和LDL的甘油三酯的净获得和胆固醇酯的净丢失，同时伴有甘油三酯脂蛋白中相应改变[19，22，39-41]。HDL和LDL间中性脂质交换占主导地位，很少有质量的转移[39]。通过这一过程，HDL胆固醇酯浓度降低，而HDL甘油三酯含量升高。由于甘油三酯分子大于胆固醇酯分子，HDL大小会增加。虽然仅通过CETP也能缩小HDL[27]，随后HL介导的HDL甘油三酯水解能形成更小、胆固醇酯含量更少的HD