概要
我们对HDL的动脉保护活性和HDL颗粒异质性间关系的理解已经有了很大的进展。HDL各种颗粒的结构、血管内代谢过程和抗动脉粥样硬化活性存在很大的异质性。在这篇综述中，我们对HDL颗粒的抗动脉粥样硬化的新进展进行讨论。小而密HDL具有有效的抗动脉粥样硬化活性，但在致动脉粥样硬化的血脂异常情况下，这种活性会受到影响。HDL功能缺陷常伴随与HDL-C浓度降低和HDL代谢及结构改变出现。从机制上考虑，抗动脉粥样硬化活性减弱的小而密HDL的形成，与HDL中甘油三酯以及血清淀粉酶A增高、胆固醇酯减少、HDL载脂蛋白发生共价修饰以及载脂蛋白AⅠ抗动脉粥样硬化动能减弱相关。因此，循环中HDL-C浓度的降低可能与异常结构和成分的小HDL颗粒的功能缺陷相关。在常见的代谢性疾病，如2型糖尿病和代谢综合症中，HDL颗粒数量及功能的下降会加速动脉粥样硬化。因此，在伴有代谢性疾病的脂质异常的个体中，使HDL颗粒数量、质量及生物学活性正常化的治疗是减慢动脉粥样硬化的重要途径。胆固醇酯转运蛋白抑制剂、烟酸、重组HDL以及其他升高HDL的药物都在研究之中。诱导使循环中具有强化抗动脉粥样硬化活性的小而密HDL3颗粒浓度选择性增高可能很有价值，尤其对致动脉粥样硬化脂质异常的治疗而言。
关键词
心血管疾病，HDL，炎症，氧化应激；小而密HDL
介绍
致动脉粥样硬化的血脂异常是早期发生心血管疾病的主要危险因素。这一状态提示循环中致动脉粥样硬化的富含胆固醇的含载脂蛋白B（apoB）的脂蛋白增多，如LDL；而含抗动脉粥样化的载脂蛋白AⅠ（apo AⅠ）的HDL则减少。许多大型的可信性高的流行病学研究证实，低HDL-C浓度是冠心病（CHD）的独立危险预测因素；事实上，HDL每降低0.0259mM(1mg/dl)，男性患者中CHD危险性增加约2%，女性患者则增加约3%1。循环中致动脉粥样硬化性脂蛋白（LDL，VLDL，中密度脂蛋白）的紊乱和HDL的紊乱，与内皮功能障碍的产生相关，而内皮功能障碍的快速形成受炎症和氧化应激影响2；由此可见，脂质异常、炎症和氧化应激与动脉粥样硬化的产生有极密切的关系。 炎症是以减少有害因素的毒性作用并修复受损组织为目的的系统性反应，它存在于许多病理过程中。慢性、轻度的炎症是动脉粥样硬化的特征之一，其典型试验室检查表现为血清C反应蛋白增多。C反应蛋白是重要的心血管危险因素3。氧化应激是炎症积累形成的，包括致氧化因素与抗氧化因素的失衡（致氧化因素增加，抗氧化因素减少），是内皮功能障碍的基础。而内皮功能障碍是动脉粥样硬化病理生理变化中的中心步骤，内皮的损伤和活化包括动脉壁内HDL渗透增加并在内膜内滞留，同时伴有单核细胞浸润以及巨噬细胞的分化和激活。其直接结果为局部炎症反应诱导使致氧化产物增多，如活性氧、氮以及氯元素4。事实上，动脉粥样斑块组成的分析证实蛋白和脂质氧化产物的积聚常伴随局部氧化应激的出现5。通过糖化蛋白结合，LDL易于在动脉壁内沉积，这使LDL成为动脉壁细胞氧化的主要底物，且在炎症部位可以发现LDL浓度是增加的。 事实上，氧化的LDL（oxLDL）具有多种致动脉粥样硬化特性，包括诱导巨噬细胞内胆固醇的积聚以及有效的致炎性、免疫性、促凋亡和细胞毒活性2。oxLDL的大部分致炎症特性由LDL脂质过氧化形成的双重活性产物产生。因此，动脉粥样硬化可以视作动脉壁的慢性炎症性疾病，部分由oxLDL介导，部分由其他致炎症性因素介导，如炎性巨噬细胞及巨噬细胞细胞源性泡沫细胞产生的细胞因子、金属蛋白酶（MMPs）以及磷脂酶。 即使LDL升高情况下，逐步升高HDL浓度也可以降低心血管危险性，并避免患者发生CHD1。在这篇综述中，我们对HDL颗粒抗动脉粥样硬化特性的新进展进行讨论，包括HDL对避免动脉壁细胞内胆固醇积聚、氧化应激和炎症发生的保护作用，其中强调的重点是HDL颗粒的异质性。事实上，已有新的证据支持，小而密HDL作为潜在的抗动脉粥样硬化颗粒，在常见的代谢性疾病，如2型糖尿病和代谢综合症患者中其活性是受损的。
正常功能的HDL
血清中HDL密度为1.063-1.21g/ml，由具有异质性的盘状和球状颗粒组成。这些颗粒在生化特性、血管内代谢及生物学活性方面都存在差异6。盘状HDL颗粒为体积较小、脂质含量较少的新生颗粒，由嵌入磷脂单层脂质中的载脂蛋白和游离胆固醇组成。球形HDL是体积较大的成熟颗粒，含有疏水胆固醇酯和甘油三酯核心。球形HDL颗粒由不含脂质的apoAⅠ或盘状HDL产生，盘状HDL主要由肝脏或肠道产生，也可由脂解过程中富含甘油三酯的脂蛋白表面片断释放产生（图1A）。新生的未成熟HDL颗粒通过ATP结合子转移子A1介导释放，易于获得细胞膜上的胆固醇和磷脂7。随后，由卵磷脂：胆固醇酰基转移酶介导的HDL-C酯化作用能产生小的球形HDL3。这种转化作用存在于许多步骤中，包括胆固醇酯转运蛋白（CETP）介导的胆固醇酯和甘油三酯在HDL与含apoB的脂蛋白间的交换，清道夫受体B1型介导的肝细胞对胆固醇的选择性摄取，以及肝酯酶介导的磷脂和甘油三酯的水解（图1A）。 根据摩尔单位计算，与其它脂蛋白相比，循环HDL中浓度最高（在微摩尔浓度级别内）；主要亚型HDL2和HDL3颗粒的浓度一般在2-6μM范围内，相应的总质量为50-200mg/dl8-10。其他脂蛋白的血清浓度在毫微摩尔浓度级别范围内（VLDL和富含甘油三酯的脂蛋白）或在微摩尔浓度的较低范围内（LDL为1-2μM）。许多研究对大HDL和小HDL的浓度进行了检测，由于分离和定量的方法不同，其结果相差较大。得到的结果是矛盾的，但有证据显示大HDL和小HDL都是CHD病程或心血管危险性的预测因素6，11。这些数据的不一致在一定程度上反映了不同方法分离到的HDL亚型间存在复杂的关系。其中需要注意的是，常规临床血清HDL-C的检测主要反映了体积较大的富含胆固醇的颗粒的浓度，而常常缺乏检测体积较小、胆固醇含量较低HDL的敏感性。例如，小HDL3c是体积较小的亚型，约占HDL总质量的6%，占apoAⅠ的10%，占HDL颗粒数量的13%8-10，12。循环中各种HDL亚型浓度的特点尚不清楚。 HDL颗粒拥有多种抗动脉粥样硬化活性，包括从动脉壁向肝脏逆向转运胆固醇并清除、抗氧化作用、抗炎作用、抗细胞凋亡、抗血栓形成、抗感染以及血管舒张作用（图1A）13。胆固醇从外周血细胞，特别是巨噬细胞中外流，构成了胆固醇逆向转运的第一步。不含脂质的HDL载脂蛋白，主要是apoAⅠ，能促使细胞胆固醇和磷脂的特异性清除，这一步骤由ATP结合子转移子A1介导7，而ATP结合子转移子G1和G4介导胆固醇向成熟HDL颗粒的转移14。成熟HDL通过清道夫受体B1同样能诱导非特异性胆固醇清除，这一过程通过胞吞作用实现。目前认为HDL中脂质含量的下降会增加其转运细胞内胆固醇的能力15，16。因此，小的、脂质含量较少的HDL颗粒接受胆固醇的能力强于大的富含脂质的HDL17。 HDL抗氧化活性主要表现为抑制LDL氧化； LDL被认为是HDL抗氧化作用的主要生理位点18。这种活性功能上依赖于拥有抗氧化特点的载脂蛋白和酶的存在。ApoAⅠ是HDL抗氧化活性的主要成份，通过清除LDL、动脉壁或同时清除两者中氧化的磷脂，可以抑制或推迟LDL氧化，或同时达到这两种效果18。对氧磷酶1、血小板活化因子乙酰水解酶（也称为脂蛋白相关磷脂酶A2）以及卵磷脂：胆固醇酰基转移酶是HDL中能够水解LDL产生的氧化磷脂的酶类18。但是，已有研究对对氧磷酶水解氧化磷脂的能力提出了质疑，并指出与对氧磷酶相比，血小板活化因子乙酰水解酶是HDL中氧化磷酯的水解酶19。拥有抗氧化特性的载脂蛋白和酶类在HDL亚型间分布不均。通过超速离心法分离到的小HDL3颗粒中富含此类载脂蛋白和酶类12。与大HDL相比，小HDL似乎能更有效的获取氧化脂质，清除胆固醇的能力也占优势17。因此，小而密HDL3能更有效的保护LDL避免氧化应激发生12。这种有效的抗氧化活性与LDL中氧化脂质，主要是过氧化脂质的失活有关，并通过非酶和酶机制协同作用诱导12。因此，HDL对氧化的脂质可能起到的类似“sink”的作用，以确保从循环中清除氧化脂质。因此通过LDL氧化脂质的肝脏转运，小而密HDL颗粒可能能为组织中LDL提供氧化应激的保护作用。 急性动脉炎症的家兔模型中获得的一些令人激动的资料证实，HDL的抗炎活性表现为细胞因子介导的粘连分子表达的下降，动脉壁内中性粒细胞浸润的减少以及活性氧物质（ROS）的产生降低6，21。事实上，体外通过肿瘤坏死因素α、白介素1或内毒素的诱导，HDL能有效地抑制内皮细胞中血管细胞粘附分子1、细胞内粘附分子1以及E-选择素的表达。HDL抑制粘附分子表达的能力可受载脂蛋白，特别是apoAⅠ的调节，也受包括鞘氨醇-1-磷酸（S1P）和神经胺醇磷酯氯在内的磷脂的调节22。HDL抗炎作用可能具有以下特点：通过HDL相关酶类水解致炎性的氧化脂质，机制上类似于HDL抗氧化活性6，12，18；通过转化生长因素β的诱导23，抑制内皮细胞中细胞因子诱导的粘附分子的表达，并使白介素6的产生减少；抑制血小板活化因子的合成，减弱单核细胞趋化蛋白-1的表达18。内皮细胞内HDL3抑制粘附分子表达的能力强于HDL2，小HDL3颗粒的抗氧化活性的有效性也强于HDL212。
抗动脉粥样硬化功能受损的HDL
出现急性期反应和炎症相关的脂质异常时，HDL会出现明显的结构和功能的改变（图1B）26，27。由于apoAⅠ合成下降、HDL分解且apoAⅠ被血清淀粉酶A置换加速，HDL中apoAⅠ浓度可能下降26，27。急性期蛋白主要来自肝脏，存在炎症时循环中浓度可增高至1000倍28。血清淀粉酶A通过急性期诱导能置换HDL颗粒表面的apo AⅠ和其他载脂蛋白；小HDL3是apoAⅠ的主要血清内载体。与C反应蛋白类似，血清淀粉酶A浓度的增高是重要的心血管危险因素，但其提示意义弱于C反应蛋白29。血清淀粉酶A能增强HDL与<