药物涂层支架：用再狭窄换来了晚期血栓？
药物涂层支架的血栓问题在2006年9月巴塞罗那召开的世界心脏大会上引起了轩然大波。瑞士学者描述了所有已经发表的关于药物涂层支架（DES）与裸金属支架（BMS）比较的研究，植入CYPHER支架的患者与裸金属支架比较死亡和心肌梗死的发生率较高。同样与裸金属支架比较，TAXUS支架死亡和心肌梗死也有增加的趋势，但未达到显著性。波士顿公司的医学和科学官员、心脏医生Donald Baim也提出了关于药物涂层支架的晚期血栓形成现象。这些发现使得刚刚被觉察的DES远期血栓形成问题愈演愈烈。 研制药物涂层支架的最初目的是预防再狭窄，早期研究数据提示DES的临床结果明显比裸金属支架更优。长期研究也提示在植入支架后的3年，两种不同支架在预后并没有明显的差异。目前，DES的应用十分广泛，自从3年前问世以来，大约有6百万患者植入了DES。 FDA针对裸金属支架和药物涂层支架之争发表了声明：“对于FDA批准的适应证药物涂层支架是安全、有效的，包括孤立的、相对较短的病变（批准的最长病变一种为28mm，另外一种为30mm）并且相对较小的原位血管（血管直径为2.5 mm -3.75mm），但是实际上，药物涂层支架被广泛用于非FDA批准的病变，例如更长的病变和更大的血管以及多支病变等。 预计随着4项新临床研究的公布将使裸金属支架和药物涂层支架的的公开战争转变为更加有序的讨论。FDA将于2006年12月7号和8号的循环系统器具咨询小组的公开会议上讨论这一问题，参加的人员包括医生、科学家和两家最大、竞争最激烈的支架生产企业波士顿和强生公司，其业务涉及55亿美元。 今年夏天以来，FDA对两种药物涂层支架的资料进行了广泛的回顾分析。FDA早已开始担心涂层支架的问题，主要原因是一份还没有公布资料的初步分析，这些资料涉及非适应证患者，这些患者中很多具有一种以上的复杂情况，包括多支病变、肌酐升高、心肌梗死后或分叉病变，这些患者显然与最初临床研究中的患者不同，这些患者比临床研究中非复杂病变的支架内血栓形成的发生率更高。 在批准药物涂层支架时，FDA责成生产企业对所有关键临床研究中的患者追踪5年。来自波士顿公司紫杉醇涂层Taxus支架的资料，4年中约3500例患者随机接受Taxus支架或裸金属支架，结果显示Taxus支架植入超过6个月后血栓形成的危险明显更高。危险增加约每年0.2%，因此，3年后植入Taxus支架的患者与植入裸金属支架的患者比较危险大约增加0.5%。大约1750例患者随机植入Cypher支架或裸金属支架随访4年，长期资料显示Cyper支架组的血栓发生在数值上更多，虽然组间没有显著差异。但的确看到了Cyper支架组事件比裸金属事件更多的趋势。FDA证实在过去数月中收到的来自两家企业的资料显示，遵循FDA批准的适应证，一年后DES晚期血栓形成有轻微增加。 令人吃惊的是，各种来源的数据，包括荟萃分析、临床研究和注册研究的结果都具有高度的一致性或相同的趋势，即药物涂层支架与裸金属支架比较晚期血栓形成和晚期硬终点事件的情况堪忧。例如BASKET研究的晚期血栓形成，研究显示药物涂层支架的死亡和心肌梗死的发生率增加。此外，超过8000例患者的荟萃分析显示，3年中DES血栓的发生率每年增加0.6%。波士顿和强生公司联合将其关键临床研究数据中的患者资料提供给大学心血管研究基金会进行荟萃分析。今年华盛顿TCT论坛上公布的荟萃分析结果显示，植入药物涂层支架1年后患者支架血栓发生率增加，Cyper组发生5例支架血栓，而裸金属支架没有，Taxus支架组9例，而相比之下裸金属支架组2例。尽管如此，支架内血栓形成的绝对危险仍然很小-大约为每500人年1例，而且两家公司的数据均显示药物涂层支架没有导致死亡和心肌梗死增加。 这些数据对于药物涂层支架是极大的挑占。与裸金属支架相比，药物涂层支架明显降低了紧急冠脉手术和额外血管成形术的需求，明显降低了6个月再狭窄的发生率，冠脉造影也明显更优。但是再狭窄是一种相对良性情况，而支架血栓形成却增加了患者的长期死亡率。早期就有病例报道发现了该问题，2005的一项观察性研究发现德国和意大利的2229例病人共植入了4495枚支架（西罗莫司或紫杉醇支架），29例发生了支架血栓（其中15例发生在植入支架30天后），而13例死亡，病死率为45%。虽然药物涂层支架的费用（大约为2200美元）远远高于裸金属支架（800美元），但是血管成形术中应用DES的比例超过90%。药物涂层支架是一种远期疗效并不确定的治疗技术。 关于药物涂层支架远期事件增加的原因有不同的解释。
DES患者病情更严重
RHODE岛医院的数据提示应谨慎应用DES。David Williams认为问题不是DES的安全性或疗效，而是如何选择病人。早期临床实践分析显示，DES患者比植入裸金属支架的患者病情更重。在国立心肺血管病研究院的DYNAMIC注册研究中，分析了超过3000例患者，显示与BMS患者比较DES患者具有更多的心血管危险因素，以往进行血运重建病史更多，病程也更长，病变也更复杂。虽然，DES患者的危险更高，但是在支架植入后的一年中，院内死亡率和随后的心肌梗死发生率相似，严重不良事件两者之间并没有差异。在治疗方面，DES患者需要再次血运重建和旁路移植比例下降50%，BMS为15%而DES为10.1%。但是，DES支架患者3年后的情况就不那么清晰了。Joseph等发现植入DES支架的患者比BMS支架的患者总死亡率更高。推测DES组治疗的患者病情更重的原因可能是因为DES的作用被夸大了。INTERMOUNTAIN心脏研究随访了在1993到2005年植入BMS（7022例）或DES（1949例）的9034例患者。结果DES组患者心肌梗死、目标血管血运重建和冠状动脉旁路移植术的发生率较低，DES组总死亡率的危险比为2.15，主要不良心脏事件的危险比为2.28。DES组TVR的危险下降，但是DES使所有血管血运重建的危险几乎增加了一倍。注册研究发现DES的使用大约占所有支架的96%，但是但是不同人群DES的应用并不一致。拥有私人保险的患者更易被植入DES，随后是政府健康计划的患者。没有健康保险的患者植入DES最少。与以往相比，植入DES的患者疾病更加严重。在大量应用DES的情况下，需要更加谨慎和更长程的仔细审查。
术后抗血小板药物的疗程
由于“极晚期”支架血栓常常发生在推荐的抗血小板治疗后的3-6个月，近期分析发现血栓形成患者在发生血栓时多数不再服用阿司匹林和氯比格雷。是否延长抗血小板治疗能逆转事件的发生？由于意识到血栓发生的危险因素之一是提前停用抗血小板治疗，许多医生建议植入涂层支架的患者延长甚至终生服用阿司匹林和氯比格雷。目前美国和欧洲的指南中规定氯比格雷可应用长达12个月，除非患者有明确的出血高危险。但是公司还没有明确改变药物治疗时间的正式推荐（虽然FDA建议没有医生的同意患者不能停用药物）。预计在12月会议后，FDA将会修改建议。
为何没有更早发现？
导致该现象没有被及时发现的解释可能是这只是一种低概率事件，而且器械研究的数据相对于药物研究更加难以得到。结果，关于药物涂层支架患者水平的研究数据没有受到公开的审查，独立的研究者很难发现患者死亡的数量和原因。此外，关于动脉对支架反应的临床前研究数据也很难得到，这些数据能解释晚期血栓形成的病理生理机制。 在美国以外批准了数种第二代药物涂层支架包括美顿力的ENDEAVOR（zotarolimus涂层支架），雅培的XieneV（everolimus涂层），CONOR公司的COSTAR（紫杉醇涂层），但是出于对晚期血栓形成的顾虑，FDA可能要求新型支架在美国获准前，公司须提供长期的资料。究竟需要多长时间的数据也将是FDA会议上有争议的话题。 临床医生在不断探索关于DES血栓形成的信息并等待FDA的声明的同时。药物涂层支架的销量已经下降了5%-6%。而裸金属支架的销量正在慢慢增加。总之，药物涂层支架的晚期血栓问题是存在的，但是程度的轻重以及如何解决还需要进一步的研究，让我们拭目以待FDA近期即将公布的声明。
支架之战淡化为支架之争 支架之战的观点
12月7日-8日，美国FDA将要公布关于药物涂层支架的声明，FDA认为药物涂层支架的问题是太多的支架用于非FDA批准的适应证，包括分叉病变，多至病变，过长病变等等情况。无论从病理学、临床研究和荟萃分析的观察均一致发现DES的支架内血栓形成问题。 AHA的前主席sidney smith认为“我们不会再次发动一场战争，而是应该严肃的讨论应该该走向何方”。 另外的两项研究可能影响DES的应用。 荷兰的研究者发现再次血运重建发生率在ST段抬高心肌梗死患者中，西罗莫司支架和紫杉醇支架相似。 虽然，重要问题例如独立研究者获取数据以及分析的控制将在FDA12月会议上公布，该会议自然演变为企业代表和研究者之间一系列的争论，关于‘这些发现的有效性和意义。两家企业可能也会相互争论，去年得到GUIDANT公司的竞争和CORDIS公司的法律诉讼挑起了两家公司的恩怨。FDA承认双方的敌对状态，并希望双方能够采取高姿态。