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HDL-C抗动脉粥样硬化的可能机制
升高HDL-C的利器——CETP抑制剂Torcetrpib
动脉粥样硬化是危害人类健康的主要病因，如美国，心血管疾病约占死因的38%；在欧洲也是65岁以下男性的首位死因，约占女性死因的第2位。目前已知晓脂质异常在动脉粥样硬化中的作用，据此开展了有效的防治措施。迄今为止，干预的靶点主要围绕低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进行。由于他汀药物临床上的广泛应用，使得LDL-C和总胆固醇水平显著降低，冠脉事件的发生率也明显下降。然而，尽管已采取强化降脂等措施，心血管疾病病死率/病残率仍居高不下，因此有必要发现新的治疗靶点以补充现有的治疗，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）最可能成为新的干预靶点。
HDL-C: 心脏保护作用 HDL是一类从血浆中分离出来的异质性脂蛋白，其密度介于1.063~1.210 g/ml之间，主要由肝脏和小肠合成，是体内胆固醇由外周组织逆向转运至肝脏的主要形式。HDL中脂质和蛋白质含量大致均等，其载脂蛋白以apo A-I为主，约占65%；其余载脂蛋白包括apo A-II（10%~23%）、apo C（5%~15%）、aop E（1%~3%）及微量的apo A-IV等。 大量研究显示，HDL及其载脂蛋白具有抗动脉粥样硬化和血管保护作用。先前对6859名患者进行的对照研究已显示，冠心病组HDL-C平均水平显著低于健康对照组。美国四项前瞻性研究（FHS、LRCF、CPPT、MRFIT）也证实，血浆HDL-C每增加1mg/dl，冠心病危险性下降2%～4.7%。一项研究随访了8000名男性21年，观察到低水平HDL-C可增加冠心病死亡率；在对其他危险因素校正后，该效应仍存在，并且以糖尿病患者最为明显。PROCAM研究显示，HDL-C低于35mg/dl时，冠心病相对危险性增加6倍。吉非贝齐的两项前瞻性研究——Helsinki Heart Study和VA-HIT Study，均证实治疗组心血管事件下降与HDL-C增加有关。BECAIT试验评价了92名心梗后男性5年内冠心病进展情况，发现苯扎贝特可升高HDL-C 9%，并能减慢局限性冠脉粥样硬化的进展、降低冠脉事件发生率。在他汀减少冠脉事件的试验中也观察到类似结果。在6项已发表的临床研究中，有5项显示HDL-C与冠脉危险性负相关，特别是LIPID和4S研究表明了他汀正面效应可能部分归因于HDL或apoA-1的升高。最近，EPIC研究也证实较低水平的HDL-C是导致心血管事件复发的一个危险因素。 上述资料表明，HDL-C对于心脏具有保护作用，升高HDL-C水平有可能进一步降低动脉粥样硬化，减少冠心病不良事件。
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HDL-C抗动脉粥样硬化的可能机制 流行病学研究已证实HDL-C对于心血管疾病具有保护作用。然而，其抗动脉粥样硬化的相关机制尚未清楚，可能包括：⑴ 促进胆固醇的逆转运减少胆固醇在外周组织和血管的沉积；⑵抑制LDL的物理及化学修饰从而减少泡沫细胞形成；⑶通过降低黏附分子和巨噬细胞趋化蛋白活性而抑制慢性炎症反应；⑷减少脂蛋白停留；⑸通过NO稳定内皮组织。
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升高HDL-C的利器——CETP抑制剂Torcetrpib 目前临床上已有的升高HDL-C药物中，考来烯胺可使HDL-C增加3%-5%，他汀可增加5-15%，贝特类增加10-15%；然而与它们降低LDL-C的幅度相比，性能并不突出。为此，国外一直积极开发各种升高HDL-C的替代药物，如核受体 (PPARα， PPARδ， PPARγ)激动剂、胆固醇酯转运蛋白 (CETP)抑制剂、HDL类似物等，其中CETP抑制剂Torcetrpib最接近临床应用。
胆固醇酯转运蛋白 (CETP) CETP是一种与HDL颗粒有关的糖蛋白，其能帮助胆固醇酯由抗动脉粥样硬化作用的HDL转运至促动脉粥样硬化形成的含apoB脂蛋白，如VLDL、VLDL残粒、IDL、LDL；同时也介导胆固醇酯转运至巨噬细胞形成泡沫细胞。正常人血浆中CETP浓度约为1～3μg/ml，高脂血症时尤其当甘油三酯很高时，CETP可增加两倍或三倍。实验证明CETP缺陷会导致HDL升高而LDL水平下降。流行病学研究表明，人类杂合子型CETP基因缺陷患者的HDL明显升高，并且患冠心病的危险性降低，提示其能够保护患者避免动脉粥样硬化。最近，Boekholdt等完成的一项前瞻性对照试验中，入选735名患者和1400名对照，结果证实CETP与LDL正线性相关，与HDL负线性相关，并且冠心病危险性增加与CETP升高有关。因此，对CETP进行抑制，理论上可对抗动脉粥样硬化的形成。
Torcetrpib对胆固醇代谢的影响 作为一种CETP抑制剂，目前已有几项研究观察了Torcetrpib的临床疗效。第一个研究是对健康志愿者的临床分析，共入选40人，分为5组，每组8人，随机接受安慰剂（n=2）或Torcetrpib（n=6），剂量分别为10、30、60和120mg/d和120mg 2次/d共治疗14天。患者能够良好耐受Torcetrpib。各剂量组对应的CETP活性平均抑制为12±17、35±17、53±8和80±6，并且观察到Torcetrpib可以明显升高HDL-C（16%～91%）；但总胆固醇无明显变化。Torcetrpib 120mg 1次/d时，LDL-C下降了21%；120mg 2次/d时下降了42%。最高剂量时，apoA-I和apoE分别增加了27%和66%，而apoB下降了26%。 另一项研究为单盲、安慰剂对照试验，19名HDL-C<40mg/dl的成人服用安慰剂4周后，随机分组为Torcetrpib组（120mg/d，单用或与阿托伐他汀20mg/d合用4周）和安慰剂组。结果显示单用Torcetrpib者CETP活性平均降低28%，与阿托伐他汀合用者CETP活性降低38%；HDL-C分别升高46%和61%，apoA-I分别增加16%及13%，apoA-II分别增加12%及10%。单用Torcetrpib组6名患者增加剂量（120mg 2次/d）后继续治疗4周，CETP活性进一步下降（平均为65%），而HDL-C升高106%，apoA-I为36%，apoA-II为21%。Torcetrpib与阿托伐他汀合用时与单用Torcetrpib（1次/d）相比，降低甘油三酯更有效（分别下降18%及升高1%），而且降低LDL-C（分别降低17%及8%）和apo（分别为14%及10%）更加明显；服用Torcetrpib（2次/d）时，上述改变分别降低了26%、17%和17%。Torcetrpib还能增加HDL及LDL的平均颗粒直径。治疗期间患者均能很好耐Torcetrpib，副作用轻度或中度，主要包括头痛、乏力、消化不良、出汗、疼痛、单纯疱疹、带状疱疹、健忘或思维不正常。研究显示Torcetrpib与阿托伐他汀联用时，对于升高HDL和降低LDL有附加作用，表明CETP抑制剂与他汀治疗之间存在协同作用。此外，另一个研究选用了同批患者，分析Torcetrpib对于HDL亚群apoA-I、apoA-I循环和逆转胆固醇酯运输方面的影响。与安慰剂组对比，阿托伐他汀组中服用120mg Torcetrapib可增加α-移行HDL中apoA-1的数量（136%），无阿托伐他汀组中服用120mg Torcetrapib可增加α-移行HDL中apoA-1的数量（153%）；HDL apoA-I库体积在阿托伐他汀组增加了（8±15）%，无阿托伐他汀但用Torcetrapib（120mg 1次/d）组增加了16±7%，无阿托伐他汀用Torcetrapib（120mg 2次/d）组增加了（34±8）%；这些变化可归因于HDL apoA-I分解代谢率（FCR）的下降。阿托伐他汀组用Torcetrapib可减少7%的HDL apoA-1 FCR，无阿托伐他汀但用Torcetrapib（120mg 1次/d）组的HDL apoA-1 FCR减少了8%，无阿托伐他汀但用Torcetrapib（120mg 2次/d）组的HDL apoA-1 FCR减少了21%。Torcetrapib对于HDL apoA-1的产生无影响，而且Torcetrapib不改变胆固醇的血浆标志或胆汁酸合成或粪胆固醇排泄。最近，一项新发表的研究观察了Torcetrapib对于人载脂蛋白B100代谢的影响，结果显示Torcetrapib 120 mg/d通过增加apoB100 FCR可显著减少VLDL、LDL和HDL apoB100库体积。服用阿托伐他汀时，Torcetrapib 120mg可以显著减少VLDL、IDL和LDL apoB100库体积；其中VLDL apo B100的减少与apoB100 FCR增加有关，而IDL和LDL apoB100的减少与apoB100生成减少有关。
最新进展 Torcetrapib最近与阿托伐他汀结合成一种新型复合药物，以提高调脂疗效，目前正处于第三阶段临床试验阶段。共入选全世界百余家医学中心的25 000名患者，其中TNT试验亚组分析显示，对于治疗后LDL-C水平已低于指南要求的患者，HDL-C水平与其心血管事件直接相关，HDL-C每增加1mg/dl约能减少心肌梗死或中风危险性2%。研究人员声称，“这进一步支持将HDL作为已接受他汀治疗患者的附加目标，并且患者可能从中受益；虽然降低LDL-C仍是预防心血管疾病的一个关键点，但TNT亚组分析表明HDL-C也能提供重要的治疗性获益，可使心血管危险性进一步降低”。另外，该合剂服药最佳时间的调查也证实，早晨服用Torcetrapib（60mg）/阿托伐他汀（20mg）合剂的患者，HDL-C明显升高54.4%，比晚间服用该药高12%，首次证实早晨或晚间服用Torcetrapib对于HDL-C的升高有显著差异。此外，一项有493名患者参加的研究通过核磁共振观察了HDL和LDL颗粒大小和数量，发现Torcetrapib/阿托伐他汀合剂可增加患者HDL和LDL颗粒大小，并且合剂副作用与他汀常见副作用类似，其中服用60mg Torcetrapib/阿托伐他汀出现了收缩压升高约2mmHg。 在他汀类药物领跑降脂治疗的今天，新出现的CETP抑制剂从作用机理到临床疗效与之相辅相承，独辟蹊径，降脂治疗的新方案将指日可待。 Top