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青出于蓝胜于蓝——不同ACE抑制剂的降压效应、药物安全性、耐受性的比较
小荷才露尖尖角——不同ACE抑制剂的卫生经济学比较
血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂以良好的降压和心脑肾等保护作用在抗高血压治疗中成为领头羊，众多ACE抑制剂也给医患提供了更多的选择，但对于每一个临床医生和公费、自费、医保的患者而言，面对这种情况，难免会感到“桃红李白皆夸好” 而无所适从。究竟应怎样去评价这些单一的研究，同类药物不同品种是否可以任意选用，编者以循证医学为依据，简陈己见。 欢迎登录《国际循环》网站www.icirculation.com下载FEST、CONSENSUS、V-HeFT、SOLVD、ATLAS、CCS-1、SMILE、SMILE-2、GISSI-3/4、SAVE、AIRE、TRACE、ALLHAT、PROGRESS研究等相关资料及幻灯片。
满园春色关不住—— 不同ACE抑制剂对心、脑血管保护作用的临床研究比较
慢性心功能不全
ACE抑制剂可以抑制RAS系统，近年来大量研究都证明了ACE抑制剂卓越的心脏保护作用。一项荟萃分析表明，仅卡托普利个别研究未显示其心脏保护作用。依那普利的高质量研究最多，以终点指标改善为主的研究见于卡托普利（系统评价、FEST）、依那普利（CONSENSUS、V-HeFT、SOLVD）、雷米普利（系统评价）、福辛普利、赖诺普利；以中间指标改善为主的研究包括赖诺普利（荟萃分析、FEST）、培哚普利、西拉普利、贝那普利。对心脏保护的相互比较显示，福辛普利较卡托普利更安全；福辛普利效果较依那普利好；赖诺普利优于卡托普利；卡托普利与西拉普利疗效相似，但这些均以替代指标进行比较。
在临床实践中，出于对安全性和耐受性的顾虑，对于心功能不全患者使用ACE抑制剂较低剂量，是一个普遍性的问题。另外，许多高血压、心功能不全的病人还合并有糖尿病等心血管病高危因素，对于这些病人，使用ACE抑制剂是否同样获益，也值得关注。近年ATLAS研究观察了对于伴有心血管病高危险因素（如糖尿病）的慢性心衰患者能否从大剂量赖诺普利治疗中获得与整个ATLAS样本人群相同程度的益处，入选3164名伴有心血管高危险因素的心衰患者，对赖诺普利大剂量疗法（32.5~35mg/d）和小剂量疗法（2.5~5mg/d）进行46个月的回顾性研究。结果表明：高剂量组的死亡率比低剂量组降低8%，明显降低了患者任何原因住院率，相对危险降低了12%（P=0.002），并且二组的耐受性相似。而糖尿病患者对大剂量赖诺普利的治疗反应较好，至少同非糖尿病患者相同，表明大剂量赖诺普利能对这些患者产生更大的临床疗效。该研究结果还提示，对于未使用钙拮抗剂、硝酸酯、血管扩张剂、β受体阻滞剂的病人，大剂量赖诺普利治疗可使其在死亡率和住院率方面获益更大。因此对于由于各种原因不宜使用上述药物治疗的心衰患者，大剂量赖诺普利就更加必要而且有益。 还有研究表明，在有左心室肥大、心肌纤维化和左室功能不全的高血压患者。无论左心室肥大是否减轻，赖诺普利治疗后都可使心肌纤维化消退，从而改善左室舒张功能。
急性心肌梗死
近年来国际上先后完成了9个大型多中心随机对照临床试验，表明无论在心肌梗死的早期或后期应用，均能使急性心肌梗死患者死亡率降低，肯定了ACE抑制剂在预防或改善心肌梗死后左室重塑的作用。 心肌梗死保护作用分为急性期试验和梗死后期试验。急性期大型试验包括CCS-1(卡托普利)、CONSENSUS-2（依那普利）、SMILE(赖诺普利)、SMILE-2(赖诺普利)、GISSI-3和ISIS-4（卡托普利），均在梗死后36小时内服用普利类药物。结果显示：除CONSENSUS-2总病死率有增加倾向外，其余总病死率均有不同程度降低。人们还普遍关心的是在AMI患者中不同ACEI制剂的直接比较，但遗憾的是，此方面的研究还相对较少。2003年1月发表的心肌梗死生存率长期评价-2（SMILE-2）研究入选1024例年龄在18~75岁的急性心肌梗死患者，在经溶栓治疗后12小时随机接受佐芬普利（30~60mg/d）和赖诺普利（5~10mg/d），采用多中心平行双盲法比较佐芬普利和赖诺普利的安全性和有效性。结果表明，药物相关性严重低血压发生率两组均较低，但佐芬普利组更为明显（P=0.048），6周时死亡率两者无显著性差异。故提示急性心肌梗死患者接受溶栓治疗后，剂量递增的使用佐芬普利或赖诺普利是安全有效的。此外，还有研究表明ACE抑制剂对前壁心肌梗死使用的效果优于下壁心肌梗死患者。 梗死后期试验有SOLVD(依那普利)、SAVE（卡托普利）、AIRE(雷米普利)和TRACE（培哚普利），患者均有心功能不全，梗死后3天开始服用普利类药物，干预1548周，结果显示，这几种普利药物能明显降低总病死率（11%~25%）。雷米普利、培哚普利、赖诺普利对心肌梗死也有保护作用，还可减少心力衰竭的发生，仅ISIS-4与CCS-1轻度增加休克发生率，偶有增加高度房室传导阻滞。对再梗死、梗死后心绞痛影响不大。
血管保护
ACE抑制剂具有血管保护作用。2002年一项评价赖诺普利对器官移植患者降压效应的前瞻性随机双盲研究报道，器官移植的患者在移植后6、12、18和24个月后分别进行赖诺普利疗效评价，结果显示，该药除降低器官移植患者的血压外，还改善了患者的血管病理改变，修复了左室肥厚患者的冠脉微小病变。
血脂异常
ACE抑制剂对于血脂代谢会产生有益作用。2003年发表于《circulation》杂志的一项研究观察了赖诺普利最大可耐受剂量（30mg/d）对非糖尿病性慢性肾病患者蛋白尿和血脂异常的改变。结果表明在慢性肾病患者中，最大可耐受剂量的赖诺普利可通过直接的、剂量依赖性的作用，安全地改善高甘油三酯血症，通过对于肾病综合征的治疗而改善高胆固醇血症，尤其是对于有严重低蛋白血症的患者。从而进一步验证了ACE抑制剂对于血脂代谢的潜在有益作用。
脑卒中 ACE抑制剂的脑血管保护的研究有待于进一步发展。荟萃分析CAPPP（卡托普利）、HOPE（雷米普利）、HYVET（赖诺普利）、ALLHAT（赖诺普利）、PROGRESS(培哚普利)等分别与安慰剂、利尿剂、β受体阻滞剂比较，观察其对脑血管的保护作用：赖诺普利使高龄老人脑血管事件下降40%，总死亡率下降25%；雷米普利使卒中下降33%，总死亡率下降24%；培哚普利使有卒中或TIA者的卒中危险下降43%，总大血管事件下降26%，其他ACEI制剂尚未显示出对脑血管的明显保护作用。
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青出于蓝胜于蓝—— 不同ACE抑制剂的降压效应、药物安全性、耐受性的比较
目前市场上绝大部分应用的ACE抑制剂都属于第二类ACE抑制剂，原药成分没有药理活性，必须通过肝脏代谢之后产生相应的具有活性的代谢产物才能发挥药理作用。如依那普利、贝那普利、福辛普利等。而赖诺普利属于第三类ACE抑制剂，是非前体药物，原药成分具有药理活性，不被肝脏代谢，直接进入循环和组织即可发挥作用。且安全性较高，很少与其他药物发生相互作用，肝功能不全者应用也不会影响药物疗效。 荟萃分析既往研究结果表明，从单项降压效果看，新型ACE抑制剂普遍强于依那普利和卡托普利。研究显示，新型ACE抑制剂比老ACE抑制剂在1∶2剂量下，降压幅度为福辛普利>依那普利；培哚普利>卡托普利；赖诺普利(10mg)>依那普利（10mg）；赖诺普利>卡托普利；雷米普利>卡托普利。雷米普利5mg，q.d＝卡托普利50mg，t.i.d；西拉普利≥卡托普利；依那普利20mg，q.d≥卡托普利25mg，t.i.d；贝那普利10mg，q.d>卡托普利50mg，t.i.d；贝那普利10mg，q.d＝卡托普利75mg，q.d。谷峰比值>50%的有：福辛普利（64%~81%），雷米普利（50%~63%），依那普利（40%~64%），赖诺普利（30%~70%），西拉普利（10%~80%）;谷峰比值<50%有：培哚普利（35%），贝那普利（40%），卡托普利（25%）。 具体药物剂量与降压效应的荟萃分析表明，福辛普利(10~20mg) (10.3~23.9)±11.6/7.1~ 12.7mmHg；雷米普利(2.5~10mg) 16~19.1/ 12.5~22.5mmHg；培哚普利(4~8mg) 10~13/6~7mmHg；依那普利(2.5mg)17/12mmHg ；贝那普利(10~20mg) 7.8~21.9/5.1~10.3mmHg；赖诺普利(20mg) 25/3.2~15mmHg ；卡托普利(12.5~50mg)21/13mmHg；西拉普利(2.5~5mg)22/13mmHg。
新型普利类药不良反应与卡托普利相似，但发生率略低。近年来普利类药物耐受性的研究也多集中于新药与老药（卡托普利和依那普利）的比较，结果表明，新型普利类药物的耐受性高于老药。其中赖诺普利的血浆半衰期12.6小时，清除半衰期30小时，特异性地仅仅与ACE结合率高，因此作用更强，保证了一天一次平稳降压，长期使用依从性较好；不含巯基，所以不会有巯基类药物带来的不良反应（皮疹等）。 赖诺普利、福辛普利、雷米普利、依那普利和西拉普利对糖代谢无影响，对于合并糖尿病患者，可以安全服用。除培哚普利外，赖诺普利、福辛普利、雷米普利、依那普利和西拉普利等用于老年高血压显示有效和易于耐受。对脑血管病发病风险较高的患者，可以选择使用赖诺普利等药，有一定保护作用，减少脑卒中发生。
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