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CCB与降压联合治疗——最佳治疗方案的循证探索
2003年欧洲高血压指南指出，抗高血压治疗的获益并非来源于所用的降压药物，而是主要取决于血压降低本身。JNC7亦强调，积极有效的降压可以减少心脑血管事件的发生。2003年的大规模荟萃分析亦证明，一定范围内较明显的收缩压下降幅度可以带来更大益处。由此得到一个普遍规律，即降压治疗的益处主要来自血压降低本身。2004年发表的VALUE研究进一步证明，血压控制得到的益处与血压达标与否关系密切。早期血压控制是几乎所有终点事件（除心肌梗死）的重要预测因素。
那么降压应降到什么水平呢？HOT研究（Hypertension Optimal Treatment Study）证明，当舒张压降到80～85mmHg时所获益处最大。临床实践中把舒张压控制在80～85mmHg比较合理。JNC7和ESH-2003高血压治疗指南都主张采用降压药联合治疗途径，这一策略思想对规范和推动高血压治疗发挥了重要的导向作用。
▲ 从单药治疗到联合治疗的变迁
高血压治疗最主要的目标和任务是努力提高血压达标率。由于高血压发病机理涉及很多方面，多年前学术界主张的单药治疗只干预一种升压机理，血压达标难度大，一般只有40%～50%病人的舒张压达到目标水平，大部分病人（70%～80%）常需联合用药。而固定配方制剂不能个体化用药，而且传统复方制剂药物配伍尚欠合理，正逐渐退出历史舞台。在充分吸纳近年科学进展基础上予以改进，是新复方的出路，至少可以不用镇静剂，可考虑ACEI、利尿剂及降脂药。
联合治疗干预高血压发病多种机理，达标率高，且具有减少或抵消不良反应、延长降压作用时间等优势，JNC7和欧洲指南都主张采用联合治疗。在联合治疗实践中涉及多种联合模式，如以CCB为主、以利尿剂为主、以ACEI为主和以ARB为主的方案。各种模式均有一系列的大型临床相关研究涌现，孰优孰劣？高血压治疗发展到现在，已经不再是药物与药物的比较，着重的是方案与方案的比较，选择有效的治疗方案可以使病人更好地达标。
首先，来回顾一下联合治疗的理论基础。美国八十年代提出的容量-RAS两极学说是各种联合治疗方案的理论基础。容量-RAS两极学说指容量和RAS两个极，从药物的角度来讲，利尿剂和CCB是减少容量的，β受体阻滞剂、ACEI、ARB是对抗RAS和交感系统的，这两大系统药物显然是不同的机理，联合可以阻断不同的升压作用，相对比较合理。各系统内部的药物也可以联合使用，但相对来说欠合理。这两组药物联合的原则，对大多数病人来说是必须遵循的。从60年代，就开始了降压药物联合治疗的历史
（表1 降压药物联合治疗的历史），基本上是不同作用机理药物的相互联合，关键还是取决于病人的情况。这联合治疗的历史反映了不同的降压药物之间互相补充而不是互相排斥的关系。
欧洲指南中的“六角形”形象
（表2 ESH/ESC:合理的降压联合治疗方案）地反映了药物之间的关系，实线部分是推荐的联合，虚线部分并不推荐但可用，利尿剂和其他药物联合、CCB和其他各种药物联合，而β受体阻滞剂和ARB和ACEI之间的联合并不推荐。为以利尿剂为主和以CCB为主联合用药的模式提供了理论依据。
▲ 以CCB为主的联合用药模式的确立
今选取几项大型临床试验进行分析，对各种联合治疗模式的优劣进行综合评估，为临床医疗决策寻找相关循证证据。
以传统利尿剂为主和以CCB为主的联合模式，采用HOT研究与ALLHAT研究（The Antihypertensive and Lipid-lowing Treatment to Prevent Heart Attack Trial）利尿剂组进行比较。1998年发表的HOT研究，是以CCB（非洛地平缓释片）为主的阶梯式、分步骤先联合（联合较新的β受体阻滞剂或ACEI）后加量的五步法方案
（表3 HOT降压治疗方案），治疗方案比较灵活。2002年发表的ALLHAT研究(n=42 418)，第一步选择不同的药物（利尿剂、CCB或ACEI），先增加剂量，然后再加上其他药物（交感抑制剂或β受体阻滞剂），是先增加剂量后联合的模式。HOT与ALLHAT这两种治疗方案在起始药物、联合药物和剂量递增方式均不同，但在改善预后和达到目标血压方面几乎是相同的。血压的下降幅度在HOT研究中比较大（28.2/22.3mmHg对11.1/8.0mmHg），3.8年随访期过后，92%的病人舒张压达标，ALLHAT研究舒张压达标率达92%，收缩压达到67%，两种治疗方案降压达标比例无差别。HOT与ALLHAT的主要差别在于HOT使用的药物品种较少，剂量亦较小。HOT研究使用长效CCB一种药物达标的占42%，大部分的病人只需两种药物治疗包括低剂量和高剂量的，需用三种药物（即进入第五步）的只有8%。ALLHAT试验总的达标率也比较高，但单用利尿剂只有36%的病人达标，达标率小于CCB，需用三种药物的多达27.3%，大部分病人并不使用单一药物
（表4 随访终止时各治疗步骤患者百分数） 。其次HOT方案不良反应少，依从性更佳。在HOT研究结束时，有78%的病人依然服用初始的药物，在36月时是82%。在ALLHAT试验中最终五年依从率为71.2%，四年时为72.9%。HOT与ALLHAT的比较说明，以CCB为主的联合治疗模式联合用药比例小、不良反应少、依从性佳，总体上优于以传统利尿剂为主的联合治疗模式。
ALLHAT研究对以利尿剂、ACEI和CCB为主的三种联合模式在老年人这个特定的人群中进行了比较。随访6年结果表明，CCB组对舒张压的控制优于传统利尿剂组，对收缩压、舒张压的控制亦均优于ACEI组，而ACEI组降压效果次于传统利尿剂组
（图1 ALLHAT:随访6年各组血压控制情况的比较）。在主要终点致死性冠心病和非致死性心肌梗死，CCB组与利尿剂组无显著差异，说明CCB在降低冠心病死亡与标准利尿剂一样出色，而ACEI并未显示出在减少冠心病事件上更有优势，亦未显示出对肾脏的额外保护作用。在第5年时由于血压升高而退出者，在CCB组最低（3.5%），ACEI组（9%）最高，而利尿剂组（4.5%）介于二者之间。因其他副作用（包括实验室检查异常）而退出者，CCB组（1.6%）亦显著低于利尿剂组（3.8%）和ACEI组（2.3%）。ALLHAT研究说明，以CCB为主的联合治疗方案在降压效果、终点事件、不良反应方面均显著优于以传统利尿剂以及以ACEI为主的联合方案。
2004年发表的VALUE（Valsartan Antihypertensive long-term Use Evaluation Trial of Cardiovascular Events in Hypertension）试验对以CCB为主与以ARB为主两种联合治疗模式进行了比较，入选15 245例心脏事件危险性很高的高血压患者（年龄≥50岁）。由诸骏仁教授牵头的中国VALUE研究组（10个中心）共纳入330例中国患者。这是中国有了自己的“GCP”（Good Clinical Practice）后参与的最大的一项全球性Ⅳ期临床试验。两组都是首先提高初始单药的剂量，比如ARB从80mg增加到160mg，对应的CCB从5mg增加到10mg，每个阶段一个月。随访6年，结果表明CCB组降压疗效及达标率显著优于新型ARB。在整个治疗期间，CCB组收缩压和舒张压始终低于ARB，两组血压分别下降17.3 mmHg 和15.2 mmHg，最终收缩压 (<140 mmHg)达标率分别为63%和57%
（图2 VALUE:CCB与ARB降压疗效的比较）。其次，CCB组联合治疗比例显著少于ARB组。ARB增加到160mg，长效CCB增加到10mg，加用利尿剂的比例前者22.5%，后者19.5%，其他的药物的联合也是前者高于后者。VALUE研究说明，在老年人这个特定人群中，多种心脑血管危险因素并存时，ARB的疗效受到一定的限制，以CCB为主的治疗方案在达标率、联合用药比例均优于ARB。
最近，在2005年3月美国心脏病学会（ACC）第54次年会上发布的大规模高血压临床试验－ASCOT（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial）研究结果证实，以CCB为主的联合模式相对于以β受体阻滞剂为主的优势。ASCOT研究始于1997年，专门比较不同降压策略的疗效，目标血压≤140/90 mmHg，入选了19 342例高血压患者。因CCB＋ACEI组疗效明显优于β受体阻滞剂＋噻嗪类利尿剂组而于2004年12月提前终止。ASCOT研究表明，