Christie M. Ballantyne博士，医学教授，美国休斯敦市Baylor医学院Methodist DeBakey心脏病预防中心主任，美国心脏协会《Circulation》杂志副主编。近期他就NCEP ATP III指南更新的话题接受采访。
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问：5个试验中哪个对ATP III指南修改的影响最大？ Dr. Ballantyne: 我觉得最重要的是心脏保护研究（HPS）。这是一项很大规模的研究，受试者达2万名，它清楚的表明高危患者不管其基线时的LDL-胆固醇水平如何都可以从降LDL-胆固醇药物治疗中受益。这组人群发生心脏病事件的风险是很高的。ATP III建议当LDL-胆固醇水平>130 mg/dl时即可开始药物治疗。对于处于100mg/dl～129mg/dl水平的“灰色地带”患者，ATP III不建议使用这些药物。对于LDL-胆固醇水平<100mg/dl的患者则不需要进行药物治疗。 通过对国家健康和营养检查调查（NHANES III，1998~1994）数据进行的分析，我们估计仅美国就有2800万冠心病（CHD）或者相当于CHD风险的患者，其中1500万患者LDL-胆固醇>130 mg/dl， 800万患者LDL-胆固醇处于100mg/dl~129mg/dl水平的“灰色地带”，另外500万患者LDL-胆固醇水平<100mg/dl。因此，对于美国处于高危状态的2800万患者，ATP III明确建议其中1500万进行药物治疗，而另外1300万则不建议。指南是建立在循证医学的基础上的，如果对于指南中建议使用药物治疗的患者不进行药物治疗是不负责任的，因为这些患者是能从治疗中受益的。ATP III指南中认为对于800万LDL-胆固醇处于100mg/dl~129mg/dl水平的高危患者可以酌情使用药物治疗。
问：更新的ATP III指南中最主要的特点是什么？ Dr. Ballantyne: 首先，指南更注重整体风险。更新的指南中认为处于极高危的患者，如果LDL-胆固醇>100mg/dl， 则必须进行治疗，而如果LDL-胆固醇<100mg/dl，也应该考虑进行治疗。这些建议是有很强的循证基础的，患者从中可以受益很大。我想没有人会说像HPS那样对2万受试者进行的研究所得到的结果是没有意义的。 其次，对于LDL-胆固醇处于100mg/dl~129mg/dl水平的中等高危患者也需要通过治疗控制至<100mg/dl。从ASCOT试验得到的结果也很直接表明这些患者可以从治疗中受益。这也是一项非常大规模的研究，我想这些患者可以从中受益是毫无疑问的。 还有重要的一点是需要采取足够强度治疗使LDL-胆固醇水平下降30%~40%，它是这5个试验共同得出的结论。为了达到这个目标，更新的指南中估计目前的他汀类药物每天需要的剂量分别为：洛伐他汀4mg， 辛伐他汀20mg~40mg， 阿托伐他汀10mg，普伐他汀40mg， 氟伐他汀40mg~80mg以及罗苏伐他汀5~10mg。另一项在更新的指南中没有提及的研究是LIPS， 这项研究使用的是80mg的氟伐他汀。
问：对于降LDL-胆固醇治疗没有下限及其相关的证据方面您是怎么看的？ Dr. Ballantyne: 更新的指南划定了一类极高危患者，其建议的目标为<70 mg/dl。这可能是有争议的。ATP III指南建议目标为<100 mg/dl，但是ATP II建议≤100 mg/dl，它们之间有些轻微的区别，但是这意味着100 mg/dl的水平已经足够了。指南中提出低于100 mg/dl的建议，这让临床医生可以根据实际情况做出选择。在此次更新实施之前，就有人一直在呼吁将LDL-胆固醇水平降至<90 mg/dl，甚至<70 mg/dl。PROVE-IT TIMI-22研究表明对于极高危的患者来说，<70mg/dl的目标是比较合适的，但更新的指南并没有说这个目标仅限于极高危患者而不适用于其他患者，因为目前有几项大规模的研究正在进行中，它们将为稳定型CHD患者的治疗提供证据。TNT研究比较了阿托伐他汀10 mg和80 mg的疗效差异，这项研究已经结束，估计在2005年初即可公布结果。IDEAL研究比较了80mg阿托伐他汀和20mg~40mg辛伐他汀之间的疗效，SEARCH研究比较了辛伐他汀80mg和20mg，这些研究的结果也可望在2005年年底揭晓。直到有了这些结果，我们才能建议其他高危患者降至更低水平。 指南中指出将LDL-胆固醇水平降至<70mg/dl是很困难的。其中一个原因是要达到这个目标通常意味着需要降低的程度将≥50%，而目前有3种药物每天的剂量可达到这个目标：辛伐他汀/ezetimibe复合制剂以20/10mg作为初始剂量，阿托伐他汀80mg或罗苏伐他汀20mg~40mg。这些药物可以通过单药治疗使LDL-胆固醇的下降水平>50%，否则就需要进行多药联合治疗。由于这些水平很难达到，因此我认为这正是更新的指南中措词非常谨慎的原因，也是它建议使用合适剂量的他汀类药物来达到至少使LDL-胆固醇下降30%~40%的原因。 对于健康人LDL-胆固醇水平是否存在下限是一个很有意思的话题。HPS研究纳入了大量在基线时LDL-胆固醇<100mg/dl的受试者，并给予他们40mg的辛伐他汀治疗。对于其安全性的最大担忧来源于流行病学研究，这些主要在亚洲进行的研究发现极低水平的LDL-胆固醇可以使出血性脑卒中风险增加。然而需要指出的非常重要的一点是，在HPS研究中许多受试者的LDL-胆固醇水平下降到了很低的水平，但是并没有发现他们发生出血性脑卒中的风险增加了；相反的，研究发现总体缺血性脑卒中的风险反而下降了。由此可见，药物治疗研究的结果并不支持流行病学研究的结果，也许你可能会产生疑问为何流行病学研究中有些个体的胆固醇水平会如此的低？这可能是由于那些个体患有慢性肝病或者存在其他病变导致出现这种现象。 对于LDL-胆固醇降低至何种程度合适，需要进行一些试验来比较降低30%~40%时和加大药物剂量来达到更低的下降水平时获得的疗效与增加的副作用之间的关系。当前是一个非常需要进行受益和风险比较的时代。对于最大剂量与最小剂量的比较以及使用辛伐他汀/ezetimibe联合治疗引起的事件减少与LDL-胆固醇下降的关系，我们目前掌握的资料并不多。在这个时代，应该做什么和怎么去做完全是两码事。
问：提高HDL-胆固醇水平的重要性如何？ Dr. Ballantyne: 也许指南中争议最大的部分在于其脚注部分：“如果一个高危患者的甘油三酯高或者HDL-胆固醇低，那么治疗时可以选择贝特类或者烟酸类联合降LDL药物……”。我其实已经将之作为了常规，这是有逻辑性的，但是在这个时代我们并不拥有所有的证据。对此，我们正在进行一项研究—ELIMIT，在这项研究中我们比较了他汀类单独治疗与他汀类联合烟酸类和ezetimibe治疗，以MRI检查发现周围动脉疾病作为主要终点。对于他汀类/贝特类或者他汀类/烟酸类联合治疗与他汀类单独治疗比较的数据还很少。但是必须指出的一点是，更新的指南是说可以考虑，而不是常规使用贝特类或者烟酸类与他汀类联合治疗。
问：更新的ATP III指南引用的一部分证据受到了公众利益科学中心（CSPI）的质疑。 Dr. Ballantyne: NCEP犯了一个错误，他们应该把所有可能的利益冲突都列举出来，我想所有人都会认为他们应该这样做的。但是这并不能说他们制定的指南是错误的。这些指责很多都是断章取义，例如说ASCOT-LLA研究没有发现糖尿病患者能受益。ASCOT-LLA在早期被中止的原因是因为与安慰剂相比，治疗组心血管风险明显降低。虽然对糖尿病患者进行的亚组分析没有发现显著性差异，但这可能是由于样本大小、随访时间过短或者他汀类治疗组失访率较高而引起的。HPS研究发现降胆固醇治疗可以使大约6000名糖尿病患者受益。HPS纳入的许多老年患者也明显从中受益。最近发表的CARDS研究对2800名2型糖尿病患者进行了研究，它提前2年（即2003年6月初）被中止，原因是接受阿托伐他汀治疗可以明显比安慰剂减少事件风险，而且与受试者基线时的LDL-胆固醇水平无关。因此我认为这些指责完全是断章取义，忽略了数据的整体性。 真正的争议是并非所有的糖尿病患者都相当于有CHD风险，但是其中绝大多数都是，因此也是极高危人群。指南中将所有的糖尿病都说成是相当于CHD风险是有点简单化了，但是他们可能是考虑到将另外大约10%不具有CHD风险的糖尿病患者单独划分出来会使已经很复杂的指南变得更复杂。
问：最后一个问题是有关指南太复杂的问题。他们称之为复杂，也许是指与其他心脏病学指南相比较而言吧？ Dr. Ballantyne: 不同指南有不同的目的。我曾经试图将之简化成适合初级护理者阅读的版本，但是我发现很难既保持原意又进行简化。目前治疗上存在许多争议和复杂性，而指南也许正是反映了这一点。我希望以后指南能变得更加简单。 同时，需要强调的最关键的一点是，当你在治疗中发现一个处于高危或者中等高危的患者时，你应该给予他们降脂药物从而达到使LDL-胆固醇水平下降30%~40%的目标，那么他们的风险就会降低。所有高危的患者都应改变生活方式。另外，非常明确的一点是，当高危患者的LDL-胆固醇> 100 mg/dl时应该开始药物治疗，而< 100 mg/dl时也应该考虑治疗。这一点也是非常关键的，它使高危患者的治疗范围扩大了。另外重要的一点是，对于LDL-胆固醇处于100mg/dl~129mg/dl的中等高危患者可以考虑进行药物治疗。还有，应该让所有的患者都得到适当的治疗。我想我们对此都是有很多共识的。 对于使极高危患者达到<70mg/dl的目标是许多心脏病学家和对大量这类患者进行治疗的医生很感兴趣的话题，这可能也是争议最多的话题。我个人认为目前进行的临床试验将会支持这个建议。